坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平胶囊制备工艺研究

坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平胶囊制备工艺研究

韩玉刚崔军孙宁

韩玉刚崔军孙宁（解放军第二零六医院药械科吉林通化134000）

【摘要】目的筛选坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平胶囊制备工艺。方法采用正交试验确定处方辅料用量。结果辅料以甘露醇13g、微晶纤维素7g、羟丙基纤维素2g、交联羧甲纤维素钠1.3g配比最佳，中间体颗粒临界相对湿度76%。结论本工艺生产的产品各项性能指标均符合本品质量标准的规定，为该制剂大量生产提供了依据。

【关键词】坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平胶囊甘露醇微晶纤维素羟丙基纤维素

【中图分类号】R94【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）21-0059-02

高血压是最常见的心血管病，病因复杂，因此，选择不同作用机制的降压药物联合用药，是当前常用的临床用药选择，本次研究为两种降压药物苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯组成的复方胶囊制剂。

1材料与方法

制浆锅；槽型混合机；坎地沙坦酯；苯磺酸氨氯地平；D-甘露醇；微晶纤维素；羟丙基纤维素；交联羧甲纤维素钠；硬脂酸镁；羟丙基纤维素；空心胶囊，原辅料来源及质量标准如表1。

表1原辅料来源及质量标准

1.1处方

坎地沙坦酯8.0g；苯磺酸氨氯地平3.47g（相当于氨氯地平2.5g）；D-甘露醇65.0g；微晶纤维素35.0g；羟丙基纤维素10.0g；交联羧甲纤维素钠6.6g；硬脂酸镁0.25g；6%溶液适量羟丙基纤维素；空心胶囊1000粒；制成制剂1000粒。

1.2制备工艺

⑴内容物制备

①制浆：称取适量羟丙基纤维素加入制浆锅，加入纯化水，开启搅拌桨，打开蒸汽阀加热，制成6%的浆溶液备用。

②过筛：取苯磺酸氨氯地平、坎地沙坦酯、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素及2/3交联羧甲基纤维素钠，分别过100目筛。

③预混：将苯磺酸氨氯地平、坎地沙坦酯在V型混合机中按等量递加法混匀；将甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、2/3交联羧甲基纤维素钠在槽型混合机中混合均匀；将已混匀的苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯，与已混匀的甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、2/3交联羧甲基纤维素钠在V型混合机中按等量递加法混匀，药粉入湿法制粒干燥间；

④制软材：将混合均匀的药粉置槽形混合机中，然后加入6%羟丙基纤维素浆液，搅拌10min。

⑤制湿颗粒：将软材转入摇摆式颗粒机中，用20目尼龙筛制粒。

⑥干燥：将湿颗粒转入沸腾干燥机中，在50～55℃下干燥30分钟，至水份为5.0～7.0%。

⑦整粒：将干燥后的颗粒加入摇摆式颗粒机中，用20目尼龙筛整粒。

⑧总混：将整粒后的颗粒转入多向运动混合机中，加入剩余1/3量的崩解剂交联羧甲基纤维素钠，混合20分钟后，加入润滑剂硬脂酸镁，混合3分钟，将混合后的颗粒附上桶笺，转入颗粒中间站待验。

⑨填充：颗粒经检验符合要求后，按0.130g平均重量填充胶囊，重量差异限度为±3%，崩解时限≤20分钟。

⑵成品检验。

⑶包装（内包装-中包装-外包装）。

2结果与讨论

2.1内容物配方及工艺研究

本品内容物辅料为交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甘露醇、微晶纤维素、硬质酸镁，其中甘露醇主要起填充剂作用，微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠为崩解剂、羟丙基纤维素为粘和剂，硬质酸镁主要起润滑剂作用。

2.2临界相对湿度研究

为防止中间体颗粒吸湿甚至潮解，则必须保证配料室及车间的空气湿度低于中间体颗粒的临界相对湿度。参考各辅料常规用量,设计三个不同处方，选用甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠为变动因素。将主药苯磺酸氨氯地平、坎地沙坦酯混合均匀，与已混匀的甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素按等量递加法混匀，用羟丙基纤维素6%作粘合剂制软材，用20目筛制粒，于50℃烘干后整粒(18目)，加入崩解剂交联羧甲基纤维素钠、润滑剂硬质酸镁，混合均匀后，填充胶囊，检查外观、脆碎度、溶出度，根据结果初步确定各辅料用量，以200粒用量计，详见表2。

表2三个处方因素变动表

取试验中间体颗粒适量，放入已经干燥至恒重的扁形称量瓶中，准确称量，分别置于一系列装有不同恒湿溶液（不同的盐饱和水溶液相对湿度见表2）的容器内，于25℃恒温放置，72小时后称重，求出样品在不同湿度中的吸水量，以相对湿度对吸水量作吸湿平衡曲线，以吸水量（%）为纵坐标，不同恒湿溶液的相对湿度为横坐标，再从该曲线两端的切线交点作垂直于横坐标的直线，直线与横坐标的交点即得临界相对湿度。

结果：

3个处方中间体颗粒临界相对湿度均在76%左右，无明显区别，从胶囊填充及辅料用量两方面考虑，选取处方2辅料用量作为本品处方用量，处方2吸湿平衡曲线及结果见表3、表4及图1。

图1处方二中间体吸湿增重量检测图

2.3崩解时限及装量差异检测

取“2.1”试验中间体颗粒适量，装胶囊，检测装量差异及崩解时限。结果见表5：

表5崩解时限检测结果

由检测结果可以看出，本次试验制备样品装量差异及崩解时限检测均符合规定。

2.4三批中试样品的试制情况总结

根据小试确定的处方及工艺，进行中试放大试验，结果如表6。

表6三批是样品试制结果

三批放大实验样品用于质量研究及稳定性考察，由质量研究结果可知，本品各项性能指标均均符合本品质量标准的规定。通过加速6个月，长期12个月的稳定性考察，本品外观无变化，溶出度及含量测定均符合规定，表明处方与工艺均适合本品。所选包装不与本品主药成分发生化学反应，防潮性能和密封性能均能达到预定要求，与本品相容性较好。

3结论

本处方为自拟处方，苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯配比按照临床两药联用习惯设计为1∶3.2；经科学合理选择辅料，参考各辅料常规用量，采用正交试验确定了处方辅料用量，结果表明，采用该配方及工艺，本品各项性能指标均符合本品质量标准的规定。通过稳定性考察可知本品稳定性较好，为该制剂大量生产提供了依据。

参考文献

[1]黄绍湘,杨小英,卢幻真,等.坎地沙坦酯与左旋氨氯地平对原发性高血压微量蛋白尿的影响.中国现代药物应用.2008;2(10).

[2]韩新亮.坎地沙坦酯联合苯磺酸氨氯地平治疗原发性高血压的疗效观察.亚太传统医药.2011;7(3).

[3]曾显峰.坎地沙坦酯及氨氯地平对中重度高血压患者左心室肥厚的影响.临床医学.2008;28(8).