新型抗精神病药阿立哌唑

新型抗精神病药阿立哌唑

杨航

（昆明市精神病院；云南昆明650000）

【摘要】?本文介绍了新型抗精神病药阿立哌唑的药理作用、药代动力学、疗效及不良反应。

【关键词】?阿立哌唑;抗精神病药

最近由日本大冢化学工业株式会社开发,在美国由施贵宝公司和大冢公司共同申请上市的新型抗精神病药阿立哌唑(Aripiprazole)于2002年11月通过美国FDA批准上市,被一些学者誉为“第三代抗精神病药”或“多巴胺系统稳定剂”。阿立哌唑的商品名为Abilify,属喹啉类衍生物,化学名为:72[4[4(2,32二氯苯基)212哌嗪基]丁氧基]23,42二氢喹诺酮。

1药理作用

阿立哌唑的抗精神病的药效作用可能与D2受体及52HT1A受体的部分拮抗作用和52HT2A受体拮抗作用有关,它是D2受体部分激动剂、D1受体激动剂。体内的微透析分析研究显示,在服用较高剂量(10～40mg/kg)阿立哌唑后,纹状体细胞外的多巴胺显著降低了。它可以拮抗由阿扑吗啡诱导的刻板症,且有量效关系,还可以拮抗由DA自身受体拮抗剂(+)2AJ76所诱导的DA的增加,这些结果提示阿立哌唑既是多巴胺突触后受体的拮抗剂也是多巴胺突触前自身受体的激动剂。在动物实验中阿立哌唑不引起刻板行为,在中脑边缘系统通路上具有典型的拮抗D2受体的作用,在中脑皮质却有独特的D2受体部分激动作用,在被盖区可同时对D2神经元起激动和拮抗作用,能抑制黑质2纹状体通路多巴胺能传递。阿立哌唑对多巴胺D2、D3受体和多巴胺自身受体具有高亲和性(前两者的Ki值分别013,018),对15例健康男性研究发现,阿立哌唑对D2、D3的受体占有率为40%～95%,并产生剂量和受体间量效关系。在较高剂量时,D2受体占有率甚至超过90%而EPS现象并未出现。阿立哌唑与D2L、D2S受体的亲和力比D3、D4受体高,对D2L受体有双向(拮抗与激动)作用。阿立哌唑对垂体D2受体具有持续抑制作用,这是其在临床应用中极少出现高催乳素血症的基础。阿立哌唑对多巴胺具有部分的激动活性,在中国大鼠卵巢细胞膜上与重组人52HT1A受体具有高亲和性,在鸟苷25,202(32[35S]硫代)2三磷酸盐结合分析中显示了对52HT1A受体有部分激动作用,且可以被选择性25HT1A受体拮抗剂完全阻断。阿立哌唑对人的52HT2B、多巴胺D2L、D3受体有很高的亲和力,对52HT1A、52HT2A、52HT7受体也有较高的亲和力,对肾上腺素能Α1、组胺1受体有一定的亲和力,对52HT1D、52HT2C、肾上腺素能Α1b、Α2a、Α2c、Α2b、Β1、Β2、组胺3受体的亲和力较低。

阿立哌唑是第一个被称为“多巴胺系统稳定剂”的药物。大脑正常的多巴胺能神经传递的稳定是靠平衡刺激多巴胺(DA)突触前、突触后受体实现的。多巴胺系统稳定剂的概念就是指它能在DA能神经传递水平降低时增强神经传递,而在亢进时降低神经传递功能。在治疗精神分裂症时,它能下调亢进的DA活性,改善阳性症状:上调低兴奋状态的的DA神经元,改善阴性症状和认知功能;同时维持正常的DA生理功能,不影响运动功能和催乳素水平。

2药代动力学

阿立哌唑的药效作用来自于母药阿立哌唑及其活性代谢产物去氢2阿立哌唑,它与D2受体的亲和性与母药相似,在血浆中代表母药的40%。阿立哌唑和去氢2阿立哌唑的平均消除半衰期分别为75h和94h,在14天内都可达到稳态浓度。阿立哌唑的累积量可根据单剂量药代动力学推测。在稳态下,阿立哌唑的药代动力学是与剂量成比例的。在人体,阿立哌唑可以被很好的吸收,口服生物利用度为87%,口服3～5小时后达到血浆峰浓度。可与食物分开或同时服用,与高脂肪食物同时服用会使阿立哌唑Tmax延长3小时,去氢阿立哌唑的Tmax延长12小时。

阿立哌唑在静脉注射后的稳态分布容积很大(419L/kg),在治疗浓度下,阿立哌唑和其代谢产物与血清蛋白的结合率大于99%。它可通过血脑屏障。阿立哌唑的代谢主要通过3种生物转化途径,脱氢作用、羟基化作用和N2脱氢作用。通过肝酶CYP2D6、CYP3A4灭活。单剂量口服使用14C标记的阿立哌唑,在尿和粪中分别回收到服用量的25%和55%,尿中大约有小于1%的原形,粪中大约有18%的原形。

3治疗精神分裂症的疗效

在包括1238例精神分裂症与分裂情感精神病患者的3项研究中,根据PANSS总评分、PANSS阳性症状量表评分、PANSS阴性症状量表评分和CGI严重程度评分显示,与安慰剂相比,阿立哌唑使患者的分裂症状获得了显著的改善,疗效显著优于安慰剂;锥体外系反应(EPS)的发生率与安慰剂同样为6%;平均体重变化,阿立哌唑组与安慰剂组分别增加017kg与减少0105kg。

4不良反应及安全性

阿立哌唑可引起体位性低血压,这与肾上腺素Α1受体的拮抗剂有关。报道的较常见(>10%)的药物不良反应有:焦虑、头痛、失眠、头晕、思睡、恶心呕吐、尿失禁、颈硬;偶见(1%～10%)的有:静坐不能、便秘、皮疹、咳嗽、鼻塞;少见(<1%)的有:震颤、发热、骨痛、肌痛、视物模糊。

在选用阿立哌唑时对有心血管疾病、脑血管疾病或处于低血压状态的病人用药时应注意,因阿立哌唑可能存在潜在的判断思考和自主活动损害,用药后应避免操纵危险机器及驾驶汽车,妇女服药期间应停止哺乳。阿立哌唑在65岁以上老年人的药代动力学尚未很好的研究,对儿童尚缺乏安全性和有效性的评价。

总之,阿立哌唑是第一个多巴胺系统稳定剂,它对精神分裂症阳性、阴性症状和焦虑、抑郁、认知功能都有明显的疗效,而安全性更高,其独特的药理学特性将引导精神科领域一番新的探索。