SOD1、2在脑缺血损伤中的作用机制研究进展

SOD1、2在脑缺血损伤中的作用机制研究进展

李佩云1杨兴隆2

李佩云1杨兴隆2

（1云南省第三人民医院神经内科云南昆明650011）

（2四川大学华西医院神经内科四川成都610041）

【摘要】脑卒中后氧化应激在脑损伤中有很重要的作用。氧化剂除了氧化大分子，导致细胞损伤，也涉及细胞死亡或信号通路的异常以及线粒体功能障碍。超氧化物歧化酶（SOD）是缺血性损害或修复的一个主要的决定因素，也是治疗缺血性脑卒中潜在的内源性的分子靶点。

【关键词】超氧化物歧化酶氧化应激缺血性脑损伤

【中图分类号】R743【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）33-0191-01

大量的氧自由基（氧化剂）在脑局部缺血/再灌注期间生成，而氧化应激在脑卒中后脑损伤中扮演着一个重要的角色。氧化剂除了氧化大分子,导致细胞损伤,也涉及细胞死亡或信号通路的异常以及线粒体功能障碍。有动物实验的数据表明超氧化物歧化酶（SOD）是缺血性损害或修复的一个主要的决定因素，而且这种抗氧化酶是治疗缺血性脑卒中潜在的内源性分子靶点。

1氧自由基的产生及其对细胞的损害

氧自由基能独立存在的原子或原子团，包含一个或多个未配对价电子，由氧诱导的不稳定化学物质。多种氧自由基（氧化剂）及其衍生物在卒中后产生，包括超氧阴离子（O2）、过氧化氢（H2O2）和羟自由基（?OH）。助氧化剂酶也能催化O2。O2能与一氧化氮（NO）产生过氧亚硝基（ONOO-），导致蛋白质丧失功能[1]。SOD与O2反应生成过氧化氢（H2O2），通过过氧化氢酶或谷胱甘肽过氧化物酶转换成H2O[2]。高活性?OH由过氧化氢与过氧亚硝基（ONOO-）反应生成[1-3]。人体内环境稳定需要低浓度氧化剂为各种功能的调节充当信号分子[2-4]。但过量氧化剂可直接损伤毛细血管内皮细胞、细胞外基质，破坏血脑屏障，导致膜渗透性增加，脂质过氧化反应增强，兴奋性氨基酸释放增多等，引起DNA、脂质和蛋白质等大分子的不可逆氧化，从而导致严重的细胞损伤。体内的抗氧化剂酶如超氧化物歧化酶等在抗氧化过程中发挥了重要作用。

2抗氧化剂酶SOD

每一种酶都有特定的细胞分布和金属辅助因子。铜/锌超氧化物歧化酶（SOD1），主要存在细胞基质内；锰超氧化物歧化酶（SOD2），存在线粒体中；细胞外SOD主要存在细胞间隙、脑脊液中，铜和锌是其辅助因子。众多研究报告表明，脑缺血后SOD1和2积极参与了神经保护。

2.1SOD1

由于SOD1只能在细胞内合成分泌，在血液循环中的半衰期极短（6min）且不能通过血脑屏障（BBB），因此在脑缺血时作用有限。但是酶修饰过的SOD1半衰期增加，能通过BBB，缓解氧化应激，在小鼠遭受短暂脑局灶性缺血（tFCI）后，梗死面积减少了50%[5]。杂合子转基因小鼠（SOD1+/-Tg)）体内的SOD1活力增长了3倍，而纯合子体内的增长了5倍。比起野生小鼠，转基因小鼠的梗死面积可减少26%，在转基因小鼠内，梗死的减少与神经功能缺损程度的缓解是平行的。在一个永久性大脑中动脉闭塞模型中，它不涉及再灌注，基因处理过的SOD1未保护脑缺血性损伤，提示SOD1主要防护再灌注损伤。SOD1对大脑缺血也有保护作用[5-7]。通过SOD1缺陷小鼠的进一步研究发现，SOD1-/+小鼠SOD1活性降低了50%，与野生小鼠相比，tFCI后脑梗死体积增大，神经元凋亡增加。进一步研究表明，tFCI后再灌注24h内突变SOD1-/-小鼠的死亡率是100%，比野生小鼠高10%[8]。

2.2SOD2

SOD2的缺血保护作用是在其超表达的PC6细胞和SOD2+/-转基因小鼠中首先被识别的。在PC6细胞中超表达的SOD2可阻断Fe、淀粉样蛋白β肽段及氮氧化物诱导的凋亡，缓解细胞膜脂质过氧化反应，使大脑梗死面积减少25%[9]。相反，含有SOD2活性较少的SOD2-/+小鼠脑组织中有更多的超氧阴离子O2，因而tFCI之后加重了大脑的梗死范围及神经功能缺损[10、11]。研究发现脑缺血/再灌注抑制了SOD2的表达（在缺血再灌注3小时时降低SOD260%）[12]。作为SOD2基因启动因子，激活转录因子3（STAT3）是一种新发现的转录因子。tFCI之后，再灌注1h时STAT3水平开始降低，SOD2启动子对它的募集也完全被阻断。STAT3失活导致随后的SOD2转录减少，脑组织中的SOD2水平降低。因此，在缺血脑损伤时除了氧化剂生成增加，内源性SOD2同样被削弱，加剧了脑损伤的氧化应激[12]。

3结语

自由基的产生是脑缺血、再灌注的标志。抗氧化剂的基因操作为研究自由基在脑缺血损伤中的作用提供了一个强有力的工具。SOD超表达保护由自由基和氧化还原反应异常所致脑损害。目前临床治疗方面，仅有少量的药物可以清除自由基，缺血性卒中的非溶栓疗效欠佳。综合考虑SOD在脑缺血/再灌注损伤中的保护作用有助于发展潜在的脑梗死的临床治疗策略。

参考文献

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[2]李虎,万俊,张玲.亚低温、川芎嗪对缺氧缺血性脑病幼鼠脑组织MDA、SOD含量的影响[J].中国医师杂志,2013,15(04):503-504.

[3]王勇,李永财,喜新,等.加味圣愈汤对脑外伤大鼠脑组织氧化应激指标的影响[J].中华实验外科杂志,2013,30(09):1948.

[4]林涛,黄国庆,周军,等.乌司他丁对脓毒症大鼠脑损伤保护作用的研究[J].中国急救复苏与灾害医学杂志,2013,8(06):530-532,568.

[5]欧阳颖,苏浩彬,薛红漫,等.丙酮酸乙酯对缺氧缺血性脑损伤新生大鼠脑组织的保护作用[J].中国病理生理杂志,2013,29(07):1181-1185.