一例缺血性心肌病合并心房纤颤患者服用华法林INR值异常升高的病例分析

一例缺血性心肌病合并心房纤颤患者服用华法林INR值异常升高的病例分析

孙云聪

孙云聪

（昆明市东川区人民医院药剂科；云南昆明654100）

[中图分类号]R2[文献标号]A[文章编号]2095-7165（2019）03-0184-02

前言

华法林为口服的维生素K拮抗剂，用于预防和治疗深静脉血栓、肺栓塞、心脏瓣膜置换术及心房颤动导致的血栓形成，降低心肌梗死复发及心肌梗死后血栓栓塞死亡的危险[1]。INR为国际标准化比率（InternationalNormalizedRatio）的缩写，是从凝血酶原时间(PT)和测定试剂的国际敏感指数(ISI)推算出来的。IINR可有效监测使用抗凝药物的效果。INR的值越高，血液凝固所需的时间越长。这样可以防止血栓形成，但是，如果INR值非常高时，就会出现无法控制的出血的风险。本文主要通过1例因“1.缺血性心肌病心脏扩大心房纤颤心功能III级2.冠心病陈旧广泛前壁心肌梗死”入院，服用华法林后INR异常升高的病例，分析导致INR异常升高的原因，探讨华法林个体化抗凝的影响因素，为临床药师实施药学监护提供参考。

1.病例资料

患者，男，51岁，反复胸痛胸闷气促8年加重1周入院。查体：Bp114/82mmHg。双肺呼吸音清，双肺底可闻及湿啰音，心界左下扩大，心室率95次/分，律不齐，房颤律，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，双下肢II度水肿，紫绀面容，四肢凹陷性水肿、发绀。入院辅助检查：肝功:总胆红素:60.2umol/L、直接胆红素:41.1umol/L、谷氨酰转肽酶:703U/L、胆碱酯酶:3955U/L、白蛋白：31.3g/L;肾功：血肌酐：119ummol/L、血尿素氮11.12mmol/L、尿蛋白2＋;凝血功能筛查:APTT：36.8s、PT：14.4s、国际标准化比值:1.25;心电图示：房颤律，心室率95次/分;心脏彩超：右心室：32mm，左心室:66mm，左心房:42mm，右心房:67mm×51mm，EF:23%，左心室舒张末期容积：224ml，全心扩大，左室壁运动普遍减弱，三尖瓣重度关闭不全，二尖瓣中度关闭不全，左心室收缩，舒张功能明显降低，左心室可见血流自发显影，少量心包积液。四肢血管超声无明显异常。入院诊断：1.缺血性心肌病心脏扩大心房纤颤心功能III级2.冠心病陈旧性广泛前臂心肌梗死。

2.治疗经过

入院后给以抗栓、利尿强心、扩血管、控制心室率等对症支持治疗，主要治疗药物包括：阿司匹林肠溶片，美托洛尔缓释片47.5mgqd，胺碘酮片200mgqd，呋塞米片20mgqd，单硝酸异山梨酯缓释片30mgqd，螺内酯20mgqd，去乙酰毛花苷注射液，经治疗后胸闷气促等症状有所缓解，于11月29日心脏彩超回报：左心室可见血流自发显影，警惕血栓形成；加上患者心房纤颤，主管医师考虑血栓风险极大，予停用抗血小板药物阿司匹林肠溶片，加用华法林抗凝治疗，起始用量3mgqd。当天，患者诉咳嗽、咳黄脓痰，呼吸科会诊后给予头孢呋辛2.25givgttbid抗感染治疗。于华法林抗凝第四天查INR为7.80，双下肢发绀较入院时加重，临床药师建议立即停用华法林并加强INR监测，临床医生采纳。停药后第二天查INR为4.6，第三天查INR为3.9，第四天查INR为2.99，仍紫绀面容，四肢发绀稍减轻，但水肿较入院时减轻。

3.讨论分析：

3.1结合患者合并用药分析药物相互作用对华法林的影响

3.1.1胺碘酮与华法林的相互作用

华法林的治疗窗窄，其量效关系受到合并疾病及联合用药、遗传、饮食等多种因素影响[1]。这是要求华法林个体化治疗的原因。

华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物，其中S型异构体的抗凝作用比R型异构体强5倍，S型主要通过CYP2C9代谢。胺碘酮的活性代谢产物脱乙基胺碘酮是CYP2C9活性的主要抑制剂，增强华法林的抗凝作用，使PT及INR升高，出血机率增加，两药合用时，抗凝作用的增强与药物的剂量、浓度呈显著相关性，应当减少华法林的用量[2]；

3.1.2头孢呋辛对华法林抗凝效应的影响

维生素k的来源主要有两方面，一方面是食物来源，大约占40%-50%，另一方面来源于肠道细菌合成，大约占50%-60%。广谱抗生素抑制肠道菌群，阻断维生素k的合成，导致凝血因子减少，从而增强华法林抗凝作用[3]。患者服用华法林期间同时服用了头孢呋辛，也可能增强华法林的抗凝作用使INR值升高。

3.2肝肾功能异常对华法林抗凝效应的影响

华法林口服吸收后主要与血浆白蛋白结合，其蛋白结合率可高达99.4％，肝功能受损时可引起白蛋白合成减少，血浆白蛋白水平降低，使得游离华法林血药浓度骤升；华法林主要经肝细胞微粒体细胞色素P450（CYP）羟基化代谢，肝功能异常可引起肝脏药物代谢酶合成障碍，影响华法林的代谢，导致华法林消除半衰期延长，华法林抗凝作用增[4]。另外，目前临床可知的14个凝血因子中12个是由肝脏参与合成的，占85.71%。肝功能受损可导致凝血因子合成减少，活化纤溶因子清除能力减弱，且由于维生素K吸收障碍，使维生素K依赖性凝血因子前体不能转变成活性的凝血因子[4]，从而增强华法林的抗凝强度。

伴慢性肾功能不全的患者在使用华法林治疗的同时，INR可能升高，考虑可能是由于慢性肾功能不全导致华法林在体内蓄积，需谨慎使用并密切监测INR[5]。

该患者入院肝肾功能检查及凝血筛查提示：肝肾功能降低，凝血因子缺乏，这是导致服用服用华法林INR异常升高的一个原因，该患者华法林的起始计量（3mgqd）偏大，应小剂量起始治疗。

3.3基因多态性对华法林抗凝效应的影响

基因多态性能解释30%-60%的华法林个体差异[6]，编码细胞色素P4502c9和维生素K氧化还原酶(C1VKORCI)某些位点的基因多态性可导致对华法林需求量减少[1]。该患者未行基因检测，应该建议临床医师及家属行基因检测，以更好的进行个体化治疗。

3.4食物对华法林疗效的影响

饮食中摄入维生素K是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，过多摄入可能减弱华法林的作用，应建议患者保持较为稳定的维生素K摄入，发生明显变化时应加强检测[1]。经仔细询问，患者入院以来饮食较差，可排除饮食对华法林的影响。

3.5有关抗凝过程中华法林的用量及调整

《华法林抗凝治疗中国专家共识》建议中国人的初始剂量为1-3mg，可在2-4周达到目标范围。老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低；合并使用可增强或减弱华法林作用的药物，应适当调整剂量；有关抗凝过程中INR的监测频度：华法林的最大疗效多于连续服药4-5d后达到，停药5-7d后其抗凝作用才完全消失，通常住院患者口服华法林2-3d后开始每日或隔日监测INR，直到INR连续达标后可延长监测间隔时间[1]。

3.6临床药师对该患者服用华法林的建议

鉴于华法林基因多态性及饮食对其疗效的影响，建议患者服用华法林前检测华法林相关基因，服用华法林期间应规律摄入含维生素K的食物；对于该患者入院时四肢发绀，入院后辅助检查提示肝肾功能不全，服用华法林期间同时合并使用胺碘酮、头孢呋辛钠等，均可增强华法林的抗凝作用，使INR值异常升高，出血风险升高，应该降低2013,52(1):76-82.

4.总结与体会

本例患者1.缺血性心肌病心脏扩大心房纤颤心功能III级2.冠心病陈旧性广泛前臂心肌梗死入院，入院后给药华法林3mgpoqd，第四天INR值异常升高，临床药师建议停用华法林，积极协助医师分析INR异常升高的原因，临床医生采纳建议，停用华法林后第四天INR值回落至2.99。

通过对该患者华法林抗凝治疗的分析，使我认识到，作为临床药师，对待每一个患者都要有一个清晰的、个体化治疗的思路，尽可能考虑到患者每一个影响药物治疗的因素，和临床医生一起制定更为优化的治疗方案，促进合理用药的同时，减少药物不良反应的发生。

参考文献：

[1]中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志，志,2012,28（5）:84.

[2]杨扬，等.胺碘酮与华法林的相互作用[J].海军医学杂志,2006,27(3):269-271.

[3]许俊堂.口服抗凝药的作用机制与临床应用(上)[J].中国医刊，2006，41(1):51-52.

[4]何小明，陈悦晶.肝硬化患者凝血指标检测研究[J].中国医药指南，2012，14(5):126.

[5]鲍东来,等.慢性肾功能不全对房颤患者使用华法林的影响[J].全科医学临床与教育,2015,2:156-157.

[6]ManolopoulosVG，RagiaG，TavridouA.Pharmacogeneticsofcoumarinicoralanticoagulants.Pharmacogenomics，2010,11(4):493-496．