醋酸优利司特的合成

醋酸优利司特的合成

佟萌李绍顺

（上海交通大学药学院上海200240）

【摘要】以17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮为原料，经过酯化、乙二醇保护、环氧化、格式反应、水解制得醋酸优利司特，总收率40.1%，纯度99.6%。工艺中的多步反应未经分离纯化直接投入下步反应，而通过重结晶等方式获得较高纯度的目标化合物，因此本方法在提高产率的同时，可以显著减少反应的后处理操作，且反应溶剂循环使用无需更换，降低了生产成本。

【关键词】醋酸优利司特；合成；工艺优化

【中图分类号】R927【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2018）33-0392-02

SynthesisofUlipristalAcetateTongMeng,LiShaoshun.

SchoolofPharmacy,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200240,China

【Abstract】Thesynthesisofulipristalacetateusing17α-hydroxy-19-norpregn-4,9-diene-3,20-dioneasstartingmaterials,throughesterification,ethanediol-protection,epoxidation,grignardaddition,hydrolyzation.Theoverallyieldwas40.1%andthepuritywas99.6%.Themulti-stepreactionsintheprocessaredirectlyputintothenextstepwithoutseparationandpurification,andthetargetcompoundswithhighyieldandpurityareobtainedbyrecrystallization.Therefore,thismethodcannotonlyimprovetheyield,butalsosignificantlyreducethepost-treatmentoperationofthereaction.Besides,therecyclingofthereactionsolventcanreducingtheproductioncost.

【Keywords】Ulipristalacetate;Synthesis;Processoptimization

醋酸优力司特（ulipristalacetate），化学名称为17α-（乙酰氧基）-11β-[4-（N，N-二甲基氨基）苯基]-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮，是由法国LaboratoireHRAPharma开发的一种选择性孕酮受体调节剂，主要用于治疗无防护性交或避孕失败后120h内紧急避孕。醋酸优利司特已于2009年5月在欧洲市场销售，商品名为Ellaone，并于2010年8月获美国FDA批准上市，其商品名为Ella。与目前最常用的紧急避孕药左炔诺孕酮相比，醋酸优利司特的临床适用性更广，具有能够预防更多意外妊娠的潜力[1]。

目前较为成熟的醋酸优力司特的合成工艺路线中，反应条件较为温和、避免使用剧毒品和危险试剂的工艺路线主要有两种[2]，公开于美国专利US5929262中的方法[3]反应路线较长，并经过多次纯化操作，导致产率严重下降。在WO2004078709中对醋酸优利司特的合成工艺进行改进，经过多步的分离和纯化，最终产率由US5929262的约12%提高至约20%[4]：

本文参考WO2004078709中合成醋酸优利司特的方法，对此路线进一步研究和优化，克服此方法需要多步合成导致总产率低，纯度差的缺陷，由化合物1制备醋酸优利司特的五步反应中，每步的反应产物均未经过分离纯化，直接用于下一步的反应，可以显著减少反应的后处理操作，且反应溶剂无需更换，循环使用，明显降低了溶剂损耗，总收率提高至40.1%，终产物HPLC纯度99.6%。

1.实验部分

1.1化合物2

3L三口瓶中加入对甲苯磺酸（129.2g，750mmol），氮气置换三次，氮气保护下加入二氯甲烷（750ml）和乙酸（180.2g，3mol），降温至-15℃，滴加三氟乙酸酐（420.1g，2mol），将化合物1（157.2g，500mmol）溶于二氯甲烷（800ml）中滴加，反应15分钟，将体系倾入乙酸钠水溶液中。静置分层收集二氯甲烷层，水层再用二氯甲烷萃取两次，水层用饱和碳酸钠溶液（540ml）调pH至7.0～7.2，静置分层，合并有机相，无水硫酸钠（250g）干燥，过滤，浓缩至剩余溶液总体积约1.6L，得化合物2的二氯甲烷溶液直接进行下一步反应。

1.2化合物3

5L三口瓶中加入上述化合物2的二氯甲烷溶液，放入20℃水浴中，氮气置换三次，依次加入乙二醇（155.2g，2.5mol）、原甲酸三甲酯（148.6g，1.4mol），加入对甲苯磺酸（4.3g，25mmol），反应20分钟，向体系中加入1.75L饱和碳酸氢钠溶液，静置分层，水层再用400ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，浓缩至约1.6L体积，得化合物3的二氯甲烷溶液直接用于下一步反应。

1.3化合物4

5L三口瓶中加入上述化合物3的二氯甲烷溶液，降温至0℃加入吡啶（7.91g，100mmol）、三水六氟丙酮（66g，300mmol），滴加30%过氧化氢溶液（141.7g，1.25mol），室温搅拌反应约16小时，向体系中加入20%硫代硫酸钠水溶液，静置分层，水层用二氯甲烷萃取两次（400ml×2），合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至约1.6L体积，得化合物4的二氯甲烷溶液直接用于下一步反应。

1.4化合物5

格氏试剂的制备：氩气保护下干燥的3L三口瓶中加入镁屑（36.5g，1.5mol）和无水四氢呋喃（100ml），滴加N，N-二甲基-4-溴苯胺（300.1g，1.5mol）溶于无水四氢呋喃（1.7L）的溶液，搅拌下加热至30～60℃反应液轻微回流，镁屑消失后，自然冷却至室温，氩气保护下备用。

5L三口瓶中加入化合物4的二氯甲烷溶液，加入氯化亚铜（9.9g，100mmol），氩气置换三次，滴加已制备的格氏试剂，在0℃反应20分钟，将体系倾入2.5L饱和氯化铵溶液，加入800ml二氯甲烷，搅拌20分钟，静置分层，水层再用1L二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化铵洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至约1.6L体积，得到化合物5的二氯甲烷溶液。

1.5醋酸优利司特

3L三口瓶中加入上述化合物5的二氯甲烷溶液，降温-10～-5℃，滴加4N盐酸溶液（1L），反应2～3小时，反应完全后，静置分层，取有机相，加入乙酸钠（400g）的水（1.2L）溶液，搅拌20分钟，收集有机层，浓缩至干，得醋酸优利司特粗产物273g。向得到的醋酸优利司特粗产物273g中加入乙酸乙酯（180ml），加热至70℃，滴加正庚烷（540ml），后降温搅拌1小时，过滤，用乙酸乙酯：正庚烷（1:4）洗涤滤饼，真空干燥后得到白色粉末状固体［95.4g，40.1%（以化合物1计）］。HPLC纯度99.6%，最大单个杂质含量0.04%。MS（m/z）：476[M+H]+；1HNMR（DMSO-d6）δ：0.33（s，3H，18-CH3），2.05（s，3H，22-CH3），2.08（s，3H，20-OAc），2.86（s，6H，N-CH3），4.35（d，1H，11-CH，J=6.8Hz），5.72（s，1H，4=CH），6.60（d，2H，苯环上的CH，J=8.8Hz），6.95（d，2H，苯环上的CH，J=8Hz）。

2.结果与讨论

本文中所述的“某化合物的二氯甲烷溶液直接用于下一步反应”是指直接将未经纯化后处理的粗产物投入下步反应，经过数步免除纯化过程后再经分离纯化获取高纯度产物。本工艺的制备方法不同于一锅法反应，同时也与叠缩工艺[5]有所区别，可以显著减少反应的后处理操作，且在反应过程中提高产率的同时，反应溶剂无需更换，循环使用，明显降低溶剂损耗，较为适合工业化生产。

【参考文献】

[1]GlasierAF,CameronST,FinePM,eta1.Ulipristalacetateversuslevonorgestrelforemergencycontraception:arandomizednon-inferioritytrialandmeta-analisis[J].Lancet,2010,375(9714)：555-562.

[2]刘宏斌，高建永，韩广甸．醋酸乌利司他合成路线图解[J]．中国医药工业杂志，2011,42(1):73-75.

[3]KimHK,RaoPN,JamesEBurdettJr,eta1.Methodforpreparing17α-acetoxy-11β-(4-N,N-dimethylaminophy1)-19-norpregna-4,9-diene-3，20-dione,intermediatesusefulinthemethod,andmethodsforthepreparationofsuchintermediates：US,5929262[P].1999-07-27.

[4]KimHK,RaoPN,SimmonsAM.Methodforpreparing17α-acetoxy-11β-(4-N,N-dimethylaminophy1)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione,intermediatesthereof,andmethodsforthepreparationofsuchintermediates：WO,2004078709[P].2004-09-16.

[5]张霁，张福利．叠缩工艺在制药工艺优化中的应用[J]．中国医药工业杂志，2013,44(12):1281-1291.