高血压、糖尿病患者内脏脂肪素、瘦素与胰岛素抵抗关系的研究综述

高血压、糖尿病患者内脏脂肪素、瘦素与胰岛素抵抗关系的研究综述

魏晓娟1周白丽2

魏晓娟1（综述）周白丽2（审校）

(1青海大学医学院青海西宁810000；2青海省人民医院心内科青海西宁810007)

【关键词】高血压糖尿病内脏脂肪素瘦素胰岛素抵抗

胰岛素抵抗(IR)是2型糖尿病(T2DM)的重要发病机制之一。近年的研究显示脂肪组织不仅是储存能量的场所,更是一个功能活跃的内分泌器官,它分泌的多种脂肪因子能够参与调节胰岛素在靶组织的生物学效应,在IR中起重要作用,其中瘦素(leptin)最具有代表性。内脏脂肪素(visfatin)是一个新发现的脂肪因子,主要由腹部内脏脂肪产生,有类胰岛素作用。因此,我们推测其与IR的关系密切,本文针对糖尿病及高血压患者血浆内脏脂肪素、瘦素水平与胰岛素抵抗的相关性做一简要综述。

1内脏脂肪素

1.1内脏脂肪素（VFN）与胰岛素抵抗

VFN不仅能够提高胰岛素的敏感性,而且具有类胰岛素样作用,可降低糖尿病小鼠的血糖水平和胰岛素水平,甚至能够诱导脂肪和肌肉组织中的葡萄糖摄取，抑制肝脏中葡萄糖生成。表明VFN在防止IR的发生中可能起重要作用。

VFN对IR的改善是通过与胰岛素类似的胰岛素信号传导而实现的。经静脉给予小鼠VFN可以诱导肝脏胰岛素受体(InsR)、胰岛素受体底物-1(IRS-1)和IRS-2的酪氨酸磷酸化。而用VFN处理3T3-F442A脂肪细胞、L6肌细胞和H4ⅡEC3肝细胞也可诱导InsR、IRS-1、IRS-2的磷酸化,促进磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)与IRS-1、IRS-2的结合,诱导蛋白激酶B(PK-B)和细胞丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的磷酸化,从而启动胰岛素信号转导的活化,发挥与胰岛素相似的生物学效应。

1.2VFN与高血压

目前在高血压方面VFN的研究结果尚存较大分歧。Dogru等发现,在新诊断的、未合并血脂异常、胰岛素抵抗、高血糖和肥胖等心血管危险因素的男性单纯性高血压患者中,其血浆VFN水平与正常健康男性对照组无明显差异,且与血压水平无相关性。但在健康韩国女性中,血浆VFN水平与舒张压呈独立相关。在两项代谢综合征的研究中,其结果也不同。139例代谢综合征的患者中,VFN水平明显高于正常对照组,但与血压水平无关；另一项96例代谢综合征患者中,VFN水平与收缩压、舒张压呈独立相关;故VFN与高血压的关系尚需大样本的研究进行广泛深入的探讨。

1.3VFN与糖尿病

有研究表明VFN在胰岛素缺乏和抵抗两种情况下均有胰岛素样的降血糖作用。国内杨媚等。认为VFN与糖代谢有关,可能在2型糖尿病和肥胖的发生、发展中发挥一定作用。Chen等以61例2型糖尿患者和59例性别和年龄相匹配的非糖尿病患者作为研究对象,发现2型糖尿患者血浆VFN浓度高于对照组,VFN浓度增高独立而显著地与2型糖尿病相关,证明VFN可能在2型糖尿病的发病机制上发挥重要作用。Li等研究发现,糖尿病患者空腹及糖负荷后2h的VFN水平显著低于对照组。多因素回归分析表明腰臀比（WHR）、糖化血红蛋白（HbA1c）、OGTT2h血糖与VFN水平呈独立相关。Dogru等对糖尿病患者、葡萄糖耐量受损(IGT)患者和健康对照者进行研究发现：VFN水平糖尿病组显著高于对照组,但糖尿病组与IGT组、IGT组和对照组间差异无显著性。男女性别间VFN水平无明显差异。三组中VFN水平与体重指数、血压、血脂联素、胰岛素、hs-CRP、血糖、血脂无相关。表明高血糖可引起血浆VFN水平增高,在糖尿病患者中,随着糖耐量恶化,VFN升高更显著。

为什么内脏脂肪素具有类胰岛素的生物学作用却不能改善胰岛素抵抗呢?原因可能是糖尿病患者血糖升高虽可以促进机体分泌内脏脂肪素,但是在生理状态下,血浆内脏脂肪素水平很低,仅有胰岛素水平的3%～10%,即便内脏脂肪素大量分泌也不足以完全弥补胰岛素的作用，不但不能纠正高血糖，反而加重内脏脂肪的堆积,又可促进导致胰岛素抵抗的炎症因子如TNF-α、IL-6和IL-1β等的表达和分泌。因此,内脏脂肪素最终表现出加重胰岛素抵抗。

2瘦素

2.1瘦素与胰岛素抵抗

Leptin与胰岛素（INS）之间具有双向调节作用;INS可刺激瘦素产生，Leptin也可直接或间接抑制INS分泌。当胰岛素与Leptin之间的双向调节被破坏，就可能导致肥胖和糖尿病。另外，瘦素与其受体具有多态性的个体，瘦素和瘦素受体等位基因特定联合，发生IR的危险性升高。Karen的调查显示，在体脂含量相同的人群中，INS敏感者较不敏感者的瘦素水平显著降低，这表明IR与高瘦素水平有关。

近来有学者提出Leptin可能是脂肪-胰岛素轴的一部分,参与胰岛素分泌，并调节其敏感性。一旦该机制被破坏,出现Leptin抵抗,将导致摄食增加和肥胖,Leptin不能有效抑制胰岛素分泌而出现高胰岛素血症,高胰岛素血症刺激脂肪细胞分泌更多的Leptin,从而形成高瘦素血症;研究表明Leptin、空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数呈显著正相关,表明Leptin与胰岛素抵抗息息相关。

2.2瘦素与糖尿病

研究表明,大多数肥胖和患糖尿病的动物或人类血浆瘦素水平明显增高，且与年龄、性别、体重指数相关。瘦素水平与2型糖尿病的空腹胰岛素、C肽水平显著相关。最近,实验表明高脂饮食可导致瘦素水平明显升高。

2型糖尿病患者及正常对照组通过高胰岛素钳夹技术的研究表明:人类肥胖者血清瘦素质量浓度明显高于非肥胖者,2型糖尿病患者瘦素质量浓度显著高于正常对照组；对于BMI≥25的肥胖人群,2型糖尿病患者与正常对照组间瘦素差异无显著性,BMI<25的非肥胖人群,糖尿病患者瘦素质量浓度明显高于正常对照组,对糖尿病非肥胖组与糖尿病肥胖组进行比较,发现两组间血清瘦素质量浓度差异无显著性,表明肥胖者大多存在胰岛素抵抗,2型糖尿病患者无论肥胖与否均存在一定程度的胰岛素抵抗。

另外糖尿病患者常合并瘦素功能紊乱,表现在机体对瘦素产生抵抗和瘦素水平的升高，并可引起内皮功能紊乱,内皮细胞增殖和新生血管形成,促进血管平滑肌细胞的增殖和迁移,从而促进糖尿病动脉硬化的发生和发展。研究发现,合并冠心病、下肢血管病变的2型糖尿病患者血清瘦素水平显著增高,而2型糖尿病患者合并高水平的血清瘦素可使血压增高、颈动脉内中膜厚度增加及眼底视网膜病变的机会增多。糖尿病患者伴高水平瘦素可能是冠心病的独立危险因素。

2.3瘦素与高血压

研究表明：高血压患者血清瘦素水平明显升高，与血压水平相平行，且与SBP、LVMI呈正相关，提示瘦素可能参与高血压的发病机制，并与左室肥厚的发生有关；此外，高血压病患者血小板凝集功能增强，胰岛素抵抗及高瘦素血症可能参与了这一现象的发生，提示它们可能是高血压病患者合并高心血管事件的原因之一；同时，瘦素可能影响体内血脂、尿酸代谢。一项大型前瞻性临床研究表明,老年肥胖患者的瘦素浓度与其收缩压、舒张压水平成正相关。根据对胰岛素敏感程度不同,有人将肥胖及消瘦的男性高血压患者进行分组,结果表明:在胰岛素抵抗的人群中,肥胖者居多,且瘦素水平明显增高。肥胖患者体重减轻后,胰岛素敏感指数上升，瘦素水平下降。研究表明,高血压与胰岛素抵抗、瘦素水平密切相关。近年来,瘦素受体基因的多态性与高血压的关系引起人们的广泛关注；受体基因的多态性可能导致信号传递障碍,导致瘦素受体不敏感,生理剂量的瘦素作用减低，造成脂肪细胞肥大、增生，以致过多分泌瘦素,产生高瘦素血症或瘦素抵抗,影响糖代谢和胰岛素功能,引起胰岛素抵抗及高血压。

大量的研究表明,去除体脂含量后Leptin的性别差异显著,男性几乎比女性低3～4倍,其原因与性激素对Leptin合成与分泌的调节有关。抗雄性激素治疗可以改善胰岛素抵抗，提示雄激素可能影响机体胰岛素的敏感性。男性患者Leptin是否通过参与雄激素对胰岛素生物效应的影响而发挥作用还有待研究。血清Leptin与血压的关系国内外报道不一致,尚需进一步研究。

2.4瘦素与高血压合并糖尿病

有文献报道,无论在肥胖或消瘦的糖尿病个体中,血糖因素对瘦素水平无显著影响；糖尿病合并高血压组的胰岛素抵抗程度较单纯糖尿病组及正常对照组更为明显,其血清瘦素水平也比其它两组明显升高；但血糖控制的差异对瘦素无直接影响。高血压、胰岛素水平增高和敏感性下降，以及病程、体重指数、腰臀比值、性别和载脂蛋白B等因素均参与对瘦素的影响。此外，正常对照组血糖水平虽尚属正常,但其胰岛素敏感性却随着年龄的上升而降低,这种改变与瘦素水平无关。英国UKPDS的研究结果进一步强调了高血压与糖尿病之间联系紧密。研究显示：糖尿病合并高血压的发生进一步加重了胰岛素抵抗以及其它代谢因素的紊乱,从而促使血清瘦素水平进一步升高。高瘦素血症又可能增加循环系统疾病发生的危险性。在2型糖尿病患者中血清瘦素受到高血压、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、体脂分布、肥胖和血脂等多因素的影响,但与血糖水平无关。

3结语

目前,有关内脏脂肪素、瘦素的诸多研究,尤其在心血管系统疾病的病理生理和代谢综合征等方面均已经取得一定的进展,对高血压及糖尿病的诊治提供了一定的理论依据；但对于不同海拔高血压、糖尿病患者内脏脂肪素、瘦素与胰岛素抵抗的关系尚需广泛而深入的探讨。

参考文献

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