小儿支气管哮喘发病机制的研究新进展

小儿支气管哮喘发病机制的研究新进展

唐金雅

彭熹综述谭建新审校

（广东医学院附属医院儿科；广东广州524000）

摘要：支气管哮喘是一种严重的呼吸系统疾病，是一个世界性的问题，其发病率和病死率有逐年上升的趋势，而且病程长且发作反复，已经成为了一个严重的公共卫生问题。气道慢性炎症、气道高反应性和可逆性气道阻塞是其特点。哮喘发病机制十分复杂,涉及许多方面。可见深入研究本病的病因、机制以及治疗对防治本病具有非常重要的意义。

关键词：支气管哮喘，免疫炎症机制，细胞因子

支气管哮喘(简称哮喘)是由多种细胞(肥大细胞、嗜酸粒细胞(EOS)、T细胞、中性粒细胞)及细胞组分参与的以EOS浸润为主要特点的气道慢性炎症性疾病[1]。其中,EOS在气道炎症的发生、发展、以及加重气道反应性起着至关重要的作用[2-3]。同时也有一部分哮喘患者的气道炎症出现中性粒细胞浸润，现今有关支气管哮喘的发病机制尚多，且错综复杂，主要的参与炎症的细胞有：肥大细胞、嗜酸粒细胞、抗原提呈细胞、淋巴细胞、气道上皮细胞、嗜碱粒细胞、中性粒细胞等。现将最近几年来有关支气管哮喘的发病机制作一综述。

1.免疫学-炎症机制：免疫系统可分为抗体介导及细胞介导的免疫过程,且都参与炎症的发生。其中，B淋巴细胞和T淋巴细胞在此过程中扮演重要的角色。B淋巴细胞产生和分泌特异性抗体,而T淋巴细胞,既能控制B细胞的功能,又可以分泌细胞因子进而达到发挥炎症前的效应。辅助性T细胞，又称为Th细胞（分为Th1、Th2等）,有研究表明，失衡的Th1/Th2是哮喘发生的关键因素[4]。同样，细胞因子对哮喘疾病的发生也有密切联系。IL-4可通过B细胞对T细胞的抗原提呈作用，促进IgE介导体液免疫应答，从而诱导哮喘疾病的发生[5]。B细胞在IL-5与IL-4一起刺激下产生IgE，引起速发相哮喘疾病反应，与此同时，在IL-6的作用下，促进IgA（分泌型免疫球蛋白）的分泌增加，随后IgA介导EOS脱颗粒而介导迟发相哮喘反应[6]。IL-10可逆向调节哮喘气道炎性变化发展，其主要是通过以下三个途径：①在抗原诱导下，L-10抑制MHCⅡ（主要组织相关性复合体）和B7细胞因子的表达,进一步抑制抗原提呈和T细胞活化。②直接控制与哮喘患儿气道有关的炎性细胞。③阻止抗原提呈:在抗原物质诱导下，IL-10能够抑制气道炎症细胞发生的表达[7]，从而影响抗原提呈。IL-13可以直接或间接影响IgE的合成，促进EOS黏附于气道上皮，导致气道慢性过敏性炎症反应。[8-10]李文娟等认为，由IgE介导的肥大细胞脱颗粒、肥大细胞的再脱颗粒、缓发递质（白三烯，前列腺素，血栓素）的释放等与哮喘的发生密切相关。[11]

2.神经调节机制学说：哮喘作为一种呼吸道疾病，它是由多种细胞及其组分参与的，与免疫系统、神经及内分泌有关的慢性炎症。免疫细胞能分泌神经递质和内分泌激素,这些递质和激素有大量的受体分布于表面，这应证了由神经系统和内分泌系统产生的信号分子能调节免疫细胞的功能。同时,产生的这类信号分子亦可能反作用于神经内分泌系统,这种相互作用从而就形成了神经-内分泌-免疫调节网络[12]。Nassenstein等[13]研究表明,哮喘神经-内分泌-免疫网络失衡可能是由神经生长因子(nervegrowthfactor,NGF)启动。Feng等[14]通过实验证实,在患有过敏性疾病的儿童中，其体内NGF水平较正常儿童有明显升高,且患儿病情越严重，其NGF水平越高。当哮喘或其他变应性疾病发作时,呼吸道内的嗜酸粒细胞、肥大细胞合成和分泌NGF增加。周敏等[15]研究显示,实验组哮喘患儿痰中巨噬细胞、淋巴细胞中NGF比对照组的要显著增高,尤其在急性发作期，升高则更为明显。朱锦琪等[16]研究表明,运用NGF抗体干预哮喘大鼠,可以降低大鼠体内的NGF表达，进而可以缓解呼吸道炎症。目前有几种可能的NGF在哮喘发病过程中的作用机制:在炎症发生时,靶细胞合成的NGF明显增加,它即可以直接作用于机体免疫细胞而造成免疫功能紊乱，又通过NG神经突触转运储存于脊髓背根节细胞中,进而刺激神经节细胞合成P物质(substanceP,SP)等,通过神经突触分泌的SP作用于呼吸道效应细胞(上皮细胞、平滑肌细胞等),最终诱发呼吸道神经源性炎性反应,然而炎性反应又可以增加NGF的表达,形成恶性循环。另外，NGF可以促进肾上腺髓质细胞转变为神经元,减少肾上腺素的分泌,激发哮喘。

3.气道炎症机制：大量的临床研究表明，支气管哮喘均有着一定的气道慢性炎症性改变，与其病程周期及其程度并无相关，而肥大细胞（MC）、巨噬细胞（MΦ）、嗜酸性粒细胞（EOS）、中性粒细胞（PMN、T-淋巴细胞、气道上皮细胞以及树突状细胞（DC）等多种炎性细胞均在气道炎症反应中可见，这些炎症细胞又以缓激肽、组胺、溶菌酶以及内皮素等作为炎性介质，通过IgE介导T淋巴细胞依赖或非IgE介导T淋巴细胞依赖的炎症途径而引起炎症，进一步导致气道高反应性的发生[17]。

4.其他学说近年来，除上述的支气管发病机制外，还建立了许多的其它学说研究，具有代表性的有如下三种：①遗传机制学说：有临床研究表明，基因以及环境因素导致了遗传易感群体患支气管哮喘机率较高，同时家族的遗的倾向性较为明显；②神经信号转递机制学说：有学者认为，细胞中存在着一个信号转导系统，这个系统可以调节细胞各种功能，在它的作用下，受体可产生各种相应的生物效应，比如JAK（Janus激酶家族）-STAT途径和丝裂素活化蛋白激酶（MAPK）途径转导，进而诱发哮喘等等。③病毒感染机制学说：据统计学调查表明，呼吸道病毒感染在支气管哮喘的发生中有紧密联系，认为病毒直接导致了气道的炎性反应，病毒本身更可以作为一种引起气道的变应性炎症反应的变应原，诱导引起哮喘的发生；但以上观点错综复杂，尚未证实，缺乏一定实验依据，尚还需要进一步从细胞水平和分子水平以及临床分析等方面进行研究，以阐明可靠的机制学说。

5.结语：综上所述,哮喘的发病机制已然成为世界性的难题,虽有较多的相关性研究，但目前大多数具体机制尚不明确，如：细胞怎样参与哮喘的气道炎症反应；各种细胞因子在细胞之间怎样建立起密切的联系；众多炎症介质又是如何介导效应细胞的生理、生化反应的发生；某些呼吸道病毒、肺炎衣原体感染、生物活性物质(PG,PAF和蛋白酶等)在哮喘的发病过程中是否起一定的作用等。这些基础研究有待进一步探索。

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