DNA损伤修复基因ERCC2与肺癌铂类耐药的研究进展

DNA损伤修复基因ERCC2与肺癌铂类耐药的研究进展

张琼周航

（遵义医学附属医院贵州遵义563000）

【摘要】ERCC2基因主要是指DNA损伤修复途径中一种非常重要的因子。在非小细胞肺癌患者的临床治疗中，以铂类为基础的化疗方案是最常见的治疗手段，但同时铂类药物耐药也是致使该方法治疗失败的主要因素。通过对ERCC2基因进行深入研究，了解其在非小细胞肺癌铂类耐药中的作用，对进一步认识铂类耐药机制有着非常重要的机制，现结合相关文献报道，就两者的研究予以综述。

【关键词】非小细胞肺癌；DNA损伤修复；ERCC2/XPD；铂类耐药

【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）02-0357-01

作为威胁人类身心健康的疾病之一，肺癌因其死亡率和发病率的持续增长，其已经逐渐发展成为了全球和我国第一恶性肿瘤[1]。在肺癌中，80%～85%的患者均为非小细胞肺癌（non-smalllungcancerNSCLC），其中超过70%的新发病例分期可达到ⅢB-Ⅳ期，这使得他们错过了最佳的手术治疗机会，多采取以铂类为基础的化疗治疗。有研究证实，DNA损伤修复能力的强弱与其耐药性、易感性有着密切关联，并发现在NER途径中，切除修复交叉互补基因2（ERCC2）是非常重要的因子。鉴于此，本研究对近几年肺癌、ERCC2基因以及铂类耐药之间的相关文献报道进行总结，并作如下综述。

1.铂类药物与DNA损伤修复系统

1.1铂类药物的作用机制

在肺癌化疗治疗中，顺铂是较常运用的抗肿瘤药物，其与双功能烷化剂非常相似，细胞DNA是其主要作用靶点，当顺铂进入到细胞中，会迅速进行水解并转化为双氯双氨铂，与DNA单链中双链或者两点出现交叉联结，并因此形成铂-DNA加合物（Pt-DNA加合物），致使细胞DNA的转录和复制受到干扰，从而致使其受损死亡。而在这个损伤信号传导的通路中，主要因子有：p53、AKT信号传导以及非受体酪氨酸激酶c-ABL的通路。而在损伤信号传导中，p53发挥了非常关键的中枢作用，TFIIH、XPC等基因与p53通路均可对DNA损伤进行识别，并通过相互作用实现信号的快速传导，从而触发NER修复启动，并以此实现修复。

1.2DNA修复及铂类耐药

在常规条件下，当机体因生物体自身损伤和外界损伤因素的刺激，必然会迅速启动DNA损伤修复系统，并以此来实现对受损细胞稳定性和完整性的有效恢复。在DNA损伤修复过程中，主要通过五种途径来实现，分别为：核苷酸切除修复(Nucleotideexcisionrepair，NER)、错配修复(Mismatchrepair，MMR)、同源重组修复(Homologousrecombinationrepair，HRR)、碱基切除修复(Baseexcisionrepair，BER)以及非同源末端连接(Non-homologousendjoining，NHEJ)。其中在DNA损伤修复中，NER与BER可以说是两个非常关键的途径。不同的修复途径可对不同类型的DNA损伤进行有效修复，但同时两者之间也存在相互作用的效果。

2.切除修复交叉互补基因2(ERCC2)

2.1ERCC2结构及生物学功能

切除修复交叉互补基因2(excisionrepaircrosscomplementinggroup2，ERCC2)主要存在于19号染色体中，主要通过23个外显子组合成54000个碱基对，XPD基因的蛋白产物中所含氨基酸数量达到了760个，属于多功能基因，为此，其又被称之为着色性干皮病基因D(xerodermapigmentosumgroupD，XPD)。该因子不仅与P53凋亡过程直接相关，同时也属于转录因子TFIIH的核心成分。

2.2核酸切除修复(NER)与ERCC2

在DNA损伤修复过程中，NER途径是其中非常重要的通路。在修复过程中，参与蛋白数量可达到20多种，属于一种连续性的修复过程，在这个过程中其包括了多个方面：①以切割酶来实现对损伤部位两端的连接；将被损伤的核苷酸片段切下，针对不同的DNA损伤，其采取的切割和核酸内切酶识别也存在较大差异；②在损伤DNA识别中，主要依靠核酸酶蛋白复合体；③通过DNA连接酶来实现原有片段和合成片段的有效连接[2]；④在DNA聚合酶的作用过程中，应当严格按照碱基配对的原则对一小段完整的核苷酸片段进行合成，并对空隙进行及时的修补。

3.ERCC2在肺癌组织中的表达

大量国内外研究报道均认为，肺癌的发生机制非常复杂，与汽车尾气排放、吸烟以及环境污染等各方面因素均直接相关。李代荣等[3]学者通过选取89例肺癌患者，对其基因芯片进行采集分析，对比ERCC1和ERCC2基因多态性进行单独检测，结果显示，两者的化疗敏感性并无显著差异，而XPD基因Lys751Gin也主要是在与其他基因进行联合分析的过程中，才能够及时提供相应帮助。

4.前景与展望

在肺癌临床治疗中，耐药性问题一直是困扰学界的主要问题。通过寻找合适的耐药基因，将其作为化疗治疗靶点，不仅能够有助于提高DNA修复能力，同时还有助于进一步了解肿瘤耐药机制，从而为临床治疗提供新研究方向。

【参考文献】

[1]PeggyL,Porter，MD.Globaltrendsinbreastcancerincidenceandmortality[J]，SaludPublicaMex,2009,51(2):141-146.

[2]RiedlT,HanaokaF,EglyJM.ThecomingsandgoingsofnucleotideexcisionrepairfactorsondamagedDNA[J].EMBO,2003,22(19):5293-5303.

[3]李代蓉,杨燕青,田玲等.DNA修复基因多态性与肺癌顺铂化疗敏感性的研究[J].Tumor,2011,31(4):348-353．\