泛耐药鲍曼不动杆菌的耐药机制及治疗策略

泛耐药鲍曼不动杆菌的耐药机制及治疗策略

文隽

文隽(广西中医学院第一附属医院530023)

【摘要】近年来，泛耐药鲍曼不动杆菌感染日渐增多，对临床构成严重威胁。本文就鲍曼不动杆菌对临床主要使用的抗菌药物的耐药机制研究进展及感染治疗策略做一综述。

【关键词】泛耐药鲍曼不动杆菌耐药机制感染治疗

近年来，随着广谱抗菌药物的广泛应用，泛耐药鲍曼不动杆菌（PDR-Ab）在医院被检出率日益增多，给临床抗感染治疗带来很大困难。PDR-Ab是指对头孢菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、B-内酰胺酶抑制剂的复合制剂均耐药，但不包括多粘菌素和替加环素[1]。本文就鲍曼不动杆菌对临床主要使用的抗菌药物的耐药机制研究进展及感染治疗策略做一综述。

1耐药机制

1.1对头孢类抗菌药物耐药机制鲍曼不动杆菌对头孢类抗菌药物产生耐药的机制，专家达成共识的主要有以下几点：①产生B-内酰胺水解酶，以水解和非水解的方式破坏抗菌药物化学结构上的B-内酰胺环，使抗菌药物失活；②改变青霉素结合蛋白位置，使抗菌药物无法与之结合而失效；③改变自身结构及外膜孔蛋白数量、分布，使细菌外膜对抗菌药物通透性下降；④外排泵活性增强，使得抗菌药物在细菌体内达不到有效抑菌浓度。

1.2对碳青霉烯类抗菌药物的耐药机制主要是产生了碳青霉烯水解酶。碳青霉烯酶是指能够明显水解至少亚胺培南或美罗培南的一类B内酰胺酶，它包括Ambler分子分类为A类、B类、D类3类酶[2]。其中A类、D类为丝氨酸酶，B类为金属酶，在不动杆菌属中，最主要的碳青霉烯酶是D类酶。目前报道D类酶按照氨基酸同源性，可分为8组，在鲍曼不动杆菌中报道的主要是OXA-23组、OXA-24组、OXA-51组及OxA-58组这4组[3]。据报道，国内大部分泛耐药鲍曼不动杆菌产生的是OXA-23型碳青霉烯酶。fzal-Shah[4]等研究发现，OXA-23型碳青霉烯酶对碳青霉烯类抗菌药物的水解活性较低，其他因素如外膜通透性降低及主动外排系统增强可能介导耐药。Mussi[5]等研究发现，编码29000外膜孔蛋白的CarO基因由于插入元件的插入导致失活，从而导致29000外膜孔蛋白不能正常表达，出现了对碳青霉烯类抗菌药物耐药的鲍曼不动杆菌。

1.3对氨基糖苷类抗菌药物的耐药机制鲍曼不动杆菌对氨基糖苷类产生耐药性的机制非常复杂，除了外排泵机制外，最主要的是产生氨基糖苷修饰酶。氨基糖苷修饰酶包括乙酰转移酶，它能使游离氨基乙酰化；磷酸转移酶，能使游离羟基磷酸化；核苷转移酶，能使游离羟基核苷酰化。有研究证明，一种氨基糖苷药物能被一种或多种酶修饰，同一种酶又可作用于几种结构相似的药物。由于氨基糖苷类抗生素结构相似，故常出现明显的交叉耐药现象[6]。

1.4对氟喹诺酮类抗菌药物耐药机制鲍曼不动杆菌对氟喹诺酮耐药的主要机制在于氟喹诺酮耐药区域的gyrA和parC基因发生单一或双重点突变[7]，使得氟喹诺酮类抗菌药物同DNA螺旋酶复合物的亲和力降低。次要机制为外排泵作用，使细菌体内氟喹诺酮抗菌药物浓度下降。针对细菌耐药性产生的流行病学研究发现，细菌对氟喹诺酮类抗菌药物耐药，最主要的危险因素就是氟喹诺酮类药物的使用。许多研究表明，介导头孢类药物耐药的产ESBLs菌株同时对氟喹诺酮类药物表现出很高的耐药率。因此，氟喹诺酮类药物的使用导致细菌及其他抗生素对其产生耐药性．临床上氟喹诺酮类药物的广泛使用是现在鲍曼不动杆菌耐药性越来越严重的一个重要原因。

1.5对甘氨环素抗菌药物的耐药机制替加环素是第1个甘氨酰环素类抗生素，它的抗菌机制为通过抑制蛋白质的合成而限制细菌的生长、繁殖。体外实验表明替加环素对鲍曼不动杆菌的抗菌活性大于亚胺培南，对亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌同样有效[8]。有关资料显示，外排泵作用是鲍曼不动杆菌对替加环素耐药的主要原因，Ruzin等[9]的研究也证明了这一点。

1.6对多粘菌素的耐药机制多粘菌素的抗菌机制为利用自身的多聚阳离子肽环与细菌细胞外膜相连，竞争性取代细胞外膜上的钙、镁离子，导致细胞膜的局部稳定性下降，膜结构变形扭曲，膜通透性增加，细胞内成分外溢，最终导致细胞的崩解死亡。近年来，多粘菌素常作为治疗泛耐药鲍曼不动杆菌感染的“最后一张王牌”。由于在临床上使用多粘菌素的频率逐渐增高，现已出现了耐多粘菌素的鲍曼不动杆菌。国外有资料显示，细菌细胞外膜通透性的降低可能是导致细菌对多黏菌素耐药的主要原因。

2治疗泛耐药鲍曼不动杆菌感染的药物选择

2.1多黏菌素目前已有较多研究评价多黏菌素治疗泛耐药革兰阴性杆菌的感染。国外有资料研究显示，应用静脉用多黏菌素治疗59例由多重耐药革兰阴性杆菌引起各种感染的患者，临床疗效较显著[10]。瑞金医院ICU在对多黏菌素E治疗MDR革兰阴性菌感染的研究中获得了临床有效率73.3％和细菌清除率60％的满意结果[11]。LevinAS等[12]报道，60例院内感染多重耐药鲍曼不动杆菌的患者，应用多黏菌素治疗。35例(58％)患者有效，其中肺部感染病例的有效率最低，仅为25％，中枢神经系统感染的病例有效率最高，为81％。由于多黏菌素分子量较大，在胸腔和非实质分布比较差，可非常规使用，如雾化吸入等。近期多数研究表明多黏菌素E是治疗泛耐药不动杆菌的有效药物，但存在肾毒性等不良反应，应严格掌握适应证及注意其不良反应。

2.2舒巴坦舒巴坦为B-内酰胺酶抑制剂，它能不可逆地结合脆弱类杆菌和不动杆菌中的PBP-2，显示对不动杆菌独特的杀菌能力[13]。同时它还可抑制多种争内酰胺酶，这可能是导致它对不动杆菌仍有一部分保持中度敏感的原因。Jimenez-Mejias等[14]对8例院内获得性多重耐药鲍曼不动杆菌感染的患者使用氨苄西林／舒巴坦治疗，7例q6h时给予氨苄西林／舒巴坦2g／1g，1例q8h时给予相同剂量。结果6例治愈，1例死亡，所有病例均未出现不良反应。国外资料显示增加舒巴坦剂量是治疗耐药菌感染有效的重要手段[15]。由于国内尚无单独的舒巴坦制剂，头孢哌酮一舒巴坦或氨苄西林一舒巴坦正成为临床上治疗泛耐药鲍曼不动杆菌感染的首选药物。

2.3利福平福平的作用机制是与依赖DNA的RNA多聚酶的亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，从而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白的合成停止。利福平能渗入细胞发挥作用，同时无交叉耐药的特性。利福平无论在体外还是动物模型，对多药耐药的不动杆菌有良好的杀菌作用[16]。但单独用药可迅速产生耐药性，因此不能单独用来治疗多重耐药鲍曼不动杆菌所造成的感染[17]。

2.4四环素类WoodGC等在临床治疗上[18]发现予静脉用多西环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌是有效的。多西环素能特异性地作用于细菌核糖体30S亚基的A位置结合，阻止氨基酰—TRNA在该位上的联结，抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成。由于鲍曼不动杆菌主要产OXA-23型碳青酶烯酶，米诺环素不仅能针对产该类酶的细菌，同时还能提高药物的通透性。因此米诺环素在组织中的浓度高于血清中的浓度，用于鲍曼不动杆菌所致的肺部或中枢神经系统感染可能有更大的临床价值[19]。替加环素的作用机制类似于四环素，但与核糖体结合能力更加强大，因此抗细菌耐药性强于其他四环素类，有望成为治疗泛耐药鲍曼不动杆菌感染的有利武器。

2.5抗菌药物联合应用由于泛耐药鲍曼不动杆菌同时对多种抗菌药物耐药，用于治疗其感染的可选药物非常有限，因此发挥抗菌药物的协同作用非常重要。美国Sanford抗菌药物治疗指南2008年版[20]推荐选用亚胺培南、美罗培南、氟喹诺酮类加阿米卡星或加头孢他啶治疗鲍曼不动杆菌感染。在动物实验中将多黏菌素B、亚胺培南、利福平两两联合治疗多重耐药鲍曼不动杆菌有好的效果，亚胺培南、利福平与舒巴坦联合治疗有有效[21]。国内外经过临床研究治疗显示目前治疗有效的方案：例如亚胺培南、氟喹诺酮类、第三代头孢菌素联合氨基糖苷类；亚胺培南、多黏菌素B及利福平三联治疗等[22、23]。

3小结

鲍曼不动杆菌生存能力强，还具有携带多种耐药基因的特点，既能够将耐药基因传递给其他细菌，同时又能够接受其他细菌的耐药基因，使该菌更易产生耐药性，迅速地成为少数几种最为难治的医院条件致病菌。进行有效的抗菌药物管理，是遏制耐药菌株出现的重要措施。鉴于泛耐药菌株感染的治疗难度，我们应将对策放在预防为主上，如及时对标本进行细菌培养和药敏试验，做到针对性用药；加强对耐药菌的监控，严格执行感控措施，切断相互感染路径；严格执行抗菌药物临床应用指导原则。科学合理应用抗菌药物；保护已有的抗菌药物，尽可能延长他们的用期；临床定期轮用不同的抗菌药物等。这对于减缓耐药菌株的产生，控制耐药菌株的扩散和流行以及研究开发新型稳定和高效的抗菌药均具有十分重要的意义。

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