非小细胞肺癌分子靶向药物靶点治疗

非小细胞肺癌分子靶向药物靶点治疗

王鹏姚兵

王鹏姚兵

青海大学810016

[摘要]肺癌是全球范围内对人类健康威胁最大的肿瘤之一,分子靶向治疗是肺癌治疗领域的重大突破。本文旨在回顾并总结各分子靶向药物治疗所针对不同靶点。

[关键词]非小细胞肺癌;分子靶向药物；靶点；治疗

原发性支气管肺癌(简称肺癌)是当今世界最常见的恶性肿瘤之一，确诊时多属中晚期，为全球癌症死亡的首位。肺癌的分类中非小细胞肺癌占全部肺癌的80~85%［1］。分子靶向治疗就是一种新的治疗方法，是以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性阻断剂，有效干预受该分子调控、并与肿瘤发生密切相关的信号转导通路，从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果。

１表皮生长因子受体

表皮生长因子受体属I型受体酪氨酸激酶家族，在多种恶性肿瘤细胞中高表达。

1.1抗EGFR单克隆抗体

西妥昔单抗是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，可以高度特异地与表皮生长因子受体(EGFR)结合，抑制由内源性配体引起的EGFR活化，使细胞生长周期障碍，即G1期停止，细胞增殖减少，细胞凋亡增加，血管生成减少，侵袭力、转移能力降低。该药是率先获得证实与化疗联合用于晚期NSCLC的一线治疗，能显著延长患者总生存期的针对EGFR的靶向治疗药物。

曲妥珠单抗是人源化的抗Her-2单克隆抗体制剂，肿瘤细胞的Her-2具有高度亲和力，呈高度特异性结合，曲妥珠单抗联合应用细胞毒药物治疗NSCLC的小样本研究已证明有效。

1.2EGFR酪氨酸激酶抑制剂

EGFR-TKI主要为小分子喹啉类化合物，能够与细胞内酪氨酸激酶结构域上ATP位点竞争性结合，可逆性、选择性抑制EGFR相关的酪氨酸激酶活性及细胞内磷酸化过程，进而抑制EGFR下游的信号转导，从而阻断EGFR诱导的体外瘤肿细胞的生长，加速细胞凋亡，拮抗血管生成，抑制肿瘤转移，阻断肿瘤生长。

1.2.1易瑞沙是一种口服选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，为首个用于临床的靶向EGFR的TKI，目前批准适应证为NSCLC治疗。其于2002年首先在日本获准用于晚期NSCLC的二线或三线治疗。

1.2.2特罗凯是一种高效、高特异性、可逆、选择性、口服的酪氨酸激酶(HER1/EGFRTK)抑制剂。现证实亚裔、女性、腺癌以及非吸烟人群对其治疗更敏感。目该类药物己被列入非小细胞癌的二线或治疗。

1.2.3盐酸埃克替尼由我国研发、拥有自主知识产权的首个国产已上市，前期Ⅰ～Ⅲ期临床研究和“上市后安全数据收集与监控研究”均表明与同类进口药物相比疗效相当，对国人晚期NSCLC的近期疗效确切，见效快，不良反应更轻，价格更便宜。

1.2.4阿法替尼是一种不可逆的、强效的EGFR和HER2双靶点抑制剂，有研究证实:作为第二代TKIs，阿法替尼对第一代TKIs获得性耐药(T790M突变)有效。2012年的ASCO会议上：阿法替尼比培美曲塞联合顺铂作为一线治疗有更长的无进展生存期【2】。

1.2.5阿帕替尼是一种分子靶向抗肿瘤药物，由另一种我国自主研发、拥有自主知识产权的强效选择性VEGFR-2抑制剂，对RET也有很强抑制活性，2012年Zhang等［3］研究结果显示了阿帕替尼在NSCLC三线治疗的良好前景，有待进一步III试验验证。

2血管内皮生长因子受体

VEGF是最强大的促血管生长因子，在细胞中伴随着肿瘤进展水平逐渐增高，且在腺癌中的增高水平明显高于鳞癌。VEGF主要通过与VEGF受体(VEGFR)结合而发挥作用，如促进内皮细胞有丝分裂，控制血管通透性和增加血管内皮的生存等。

2.1贝伐单抗是重组人源化血管内皮生长因子的IgG1型单克隆抗体，能与所有VEGF异构体结合，从而抑制血管表皮生长因子引起的血管增生。2009年美国国立综合癌症网络(NCCN)推荐贝伐单抗联合铂类化疗方案用于非鳞癌NSCLC的一线治疗。最新研究显示，培美曲赛、奥沙利铂和贝伐单抗的联合治疗方案在未经选择的Ⅳ期NSCLC中具有很好的耐受性，并且有望成为一线治疗方案［20］。

2.2重组人血管内皮抑素（恩度）是由我国学者自主研发的世界上首个血管内皮抑制素类抗癌新药。是一种内源性抗血管生成因子，分离自血管内皮瘤,它能够阻断多种生长因子诱导的血管生成。2005年9月，恩度在我国上市并联合长春瑞滨和顺铂化疗方案（NP方案）用于治疗初治或复治的Ⅲ／Ⅳ期NSCLC患者，疗效确切，已被NCCN中NSCLC临床实践指南中国版收入。恩度联合培美曲塞等方案化疗较单用化疗可改善晚期NSCLC的近期疗效和生存期，且安全性良好。

3结语与展望

分子靶向治疗药物为肺癌的治疗提供了一种全新的思路，越来越多的靶点具有开发的潜力。然而也面临着诸多困难，首先，靶向药物在治疗实体瘤方面难以进入肿瘤内部；其次是抗体药物的价格昂贵，限制临床上的应用，另外，现有的靶向药物对正常细胞还具有一定的毒副作用。随着分子生物学等基础医学的研究、临床试验和其他相关技术的不断发展，肺癌靶向治疗药物的开发和应用将会达到更加成熟的阶段。

[1]KatanodaK,Yako-SuketomoH.Trendsinlungcancermortalityratesinjapan,USA,UK,FmnceandKoreabasedontheWHOmonalitydatabase[J].JpnJClinOncol,2012,42(3):239-240.

[2]MillerVA,HirshV,CadranelJ.etal.Afatinihversusplacebofor

patientswithadvanced,metastaticnon-small-celllungcancerafterfailureoferlotinib,gefitinib,orboth,andoneortwolinesofchemotherapy(LUX-Lung1):aphase2b/3randomisedtrial[J].LancetOncol.2012.13(5):528-538.

[3]ZhangL，ShiMQ，HuangC，etal.AphaseⅡ，multicenter，placebo-controlledtrialofapatinibinpatientswithadvancedonsquamousnon-smallcelllungcancer(NSCLC)aftertwoprevioustreatmentregimens[J].JClinOncol，2012，30(Suppl)：abstr7548.