PIK3CA表达水平与抗EGFR单抗治疗KRAS野生型转移性结直肠癌疗效的META分析

PIK3CA表达水平与抗EGFR单抗治疗KRAS野生型转移性结直肠癌疗效的META分析

张岱1裴毅2（通讯作者）

张岱1裴毅2（通讯作者）

(1山西医科大学030001；2山西大医院030032)

【摘要】目的探讨PIK3CA表达水平与抗EGFR单抗治疗KRAS野生型转移性结直肠癌的疗效关系。方法：通过PubMed、EMBASE、中国知网和万方数据库检索，采用Meta分析的方法，评价PIK3CA表达水平与抗EGFR抗体治疗mCRC患者疗效的关系。结果：共纳入8项研究，在抗EGFR单抗治疗KRAS野生型转移性结直肠癌患者中PIK3CA突变有较短的无进展生存期、总生存期以及较低的肿瘤反应率。结论：PIK3CA是抗EGFR单抗治疗KRAS野生型转移性结直肠癌疗效的预测因子。

【关键词】转移性结直肠癌抗EGFR抗体西妥西单抗PIK3CAKras

【中图分类号】R730.2【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）14-0146-03

Meta-analysisontheassociationofPIK3CAexpressionwiththeeffectsofKraswild-typemCRCpatientstreatedwithanti-EGFRMoAbs

【Abstract】AimsThisarticleexploretherelationshipbetweentheexpressionofPIK3CAandtheefficacyofKRASwild-typemCRCpatientstreatedwithanti-EGFRMoAbs.MethodsWeperformedasystematicliteraturesearchinPubMed,EMBASE,CNKIandWanFangDigitalJournalsretrieval,ameta-analysiswasusedtoanalyzetherelationshipbetweentheexpressionofPIK3CAandanti-EGFRMoAbseffectsofKRASwild-typemCRCpatients.ResultsIntheKRASwild-typemetastaticcolorectalcancerpatientswithanti-EGFRMoAbs，PIK3CAmutationwasassociatedshorterPFS,shorterOSandlowerORR.ConclusionsTheexpressionlevelofPIK3CAisapredictivefactorfortheeffectsofKRASwild-typemetastaticcolorectalcancerpatientswithanti-EGFRMoAbs.

【Keywords】metastaticcolorectalcancer；PIK3CA；KRAS；anti-EGFRMomoclonalantibodies；cetuximab

抗EGFR抗体是以EGFR为靶点的单克隆抗体，单独和联合化疗使用都对结直肠癌有一定的疗效。但是，研究发现它们对转移性直肠癌患者的生存仅产生边际效应。目前Kras基因突变状态已成为最主要预测抗EGFR抗体对转移性结直肠癌疗效的标志物。但仍有相当比例的K-ras野生型mCRC患者缺乏治疗效果。

目前已有许多研究PIK3CA表达水平与抗EGFR抗体的疗效间的关系作出讨论，但结果仍有争议。

本文通过Meta分析的方法，探讨PIK3CA表达水平与抗EGFR单抗治疗KRAS野生型转移性结直肠癌的疗效关系并进行综合评价。以期为临床个体化治疗提供参考。

1资料与方法

1.1检索策略：在PubMed、EMBASE、中国知网及万方数据库中检索，末次检索时间为2013年8月。英文检索词为“metastaticcolorectalcancer”“PIK3CA”“Kras”、“anti-EGFRmomoclonalantibodies”。中文检索词“转移性结直肠癌”、“抗EGFR抗体”、“西妥西单抗”、“PIK3CA”、“Kras”。

1.2文献检索的纳入标准

①经抗EGFR抗体治疗的KRAS野生型转移性结直肠癌的随机对照试验。②研究内容包括PIK3CA表达水平与抗EGFR抗体治疗疗效的研究。③观察生存的文献，应有总生存期（overallsurvival，OS）或无进展生存期（progressionfreesurvival，PFS）的描述。

1.3文献的排除标准

①纳入研究前患者经过西妥西单抗或帕尼单抗等类似的靶向治疗。②试验设计不严谨、重复发表以及数据不详的文献。

1.4文献筛选

由两名独立的研究员按照上述提到的检索词和数据库进行独立检索，并按照纳入排除标准进行筛选同时进行交叉核对。当有意见分歧时征求第三名研究员的意见。

1.5数据提取

提取内容包括：①一般资料：第一作者的姓名，论文发表的年份、研究类型；②研究对象的特点：样本量、年龄分布、性别比、治疗方案；③PIK3CA表达阳性和阴性的各自反应敏感病例数，PFS、OS的HR。

1.6质量评价

借鉴了根据Hayden标准设计的评估量表[1,2]，它从六个方面对预测性研究的系统回顾可能存在的偏倚进行评估。包括研究参与、撤出与退出、预测因子的衡量、结局指标、混杂变量的衡量与解释、分析方法。每项2分，0-9分视为低质量，10-12分视为高质量。

1.7统计学方法

主要结局指标为总生存期（OS）或无进展生存期（PFS）。次要结局指标为肿瘤反应率（overallresponserate，ORR）。结局指标采用M-H法计算相对危险度（relativerisk，RR）和风险比（hazardratio,HR）及并计算其合并量的95%可信区间（CI，credibleinterval）来表示。

采用Rev-Man5.0软件和Stata11.0对资料进行Meta分析。通过CochraneQ法检测异质性，当P≥0.1，I2<50%时，研究结果则具有同质性，可采用固定效应模型；当P<0.1，I2≥50%时则认为研究结果有异质性，则采用随机效应模型。使用方差倒数法计算合并HR及95%CI。通过Egger方法检验发表偏倚，并进行敏感性分析，判断结果是否稳定。

2结果

2.1文献检索结果：通过计算机检索Pubmed、EMBASE、Medline、CNKI等数据库，最后共纳入23项研究。纳入文献图如图1所示。

注：C：cetuxirnab；P：panitumumab；I：irinotecan；RECIST：ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors；XELOX：capecitabine+oxaliplatin；FOLFIRI：irinotecan+5-fluorouracil+leucovorin；

2.3Meta分析结果

2.3.1PIK3CA突变的预测意义

①PIK3CA突变与抗EGFR抗体治疗的PFS获益分析

PIK3CA突变型Kras野生型mCRC患者的抗EGFR抗体治疗PFS较PIK3CA野生型短。在图1中，各研究之间存在异质性（P=0.05，I2=74%），故采用随机效应模型。Meta分析显示：PIK3CA突变型与野生型比，合并HR1.91(95%CI0.78-4.48)。

图3

2.3.2其他相关分析

在此Meta分析中，图3中发现研究之间有统计学意义的异质性。根据文献出版年份、研究对象的种族来源、治疗方案、样本量进行Meta回归分析，仍未发现异质性来源。检测发表偏倚的Egger检验由于研究数未达到10所致检验效能不足而未进行。

3讨论

PI3K/AKT信号转导系统是结直肠癌EGFR下游的主要信号通路之一。PIK3CA基因的突变不仅可以减少细胞的凋亡还可以促进肿瘤的浸润、提高其下游激酶PI3Ks的活性。因此PIK3CA可能预测抗EGFR的疗效。PIK3CA在结直肠癌患者中的突变率大约为20%。

我们检索了8篇文献用于讨论PIK3CA突变与anti-EGFRMoAbs临床疗效的关系。在抗EGFR单抗治疗KRAS野生型转移性结直肠癌患者中PIK3CA突变有较短的无进展生存期、总生存期以及较低的肿瘤反应率。

本篇meta分析仍有不足之处，首先，这些研究中的病例搜集时间跨度长，且样本量的差距大，可使临床及统计学上的波动。但是亚组分析及元回归分析都未证明这些因素会明显影响PIK3CA与临床预后的关系。其次，部分文献并没有提供足够的数据或生存曲线以计算出风险比HR，以致数据搜集的并不完整。

本研究表明PIK3CA的表达水平是抗EGFR单抗治疗KRAS野生型转移性结直肠癌疗效的预测因子。

参考文献

[1]DerSimonianR,LairdN.Meta-analysisinclinicaltrials.ControlClinTrials1986;7:177-88.

[2]EggerM,SmithDG,SchneiderM,etal.BiasinIntroductiontometa-analysis.Chichester,UK:Wiley,2009:257-76.

[3]DeRoockW,ClaesB,BernasconiD,etal.EffectsofKRAS,BRAF,NRAS,andPIK3CAmutationsontheefficacyofcetuximabpluschemotherapyinchemotherapy-refractorymetastaticcolorectalcancer:aretrospectiveconsortiumanalysis.LancetOncol2010;11:753-62.

[4]PerroneF,LampisA,OrsenigoM,etal.PI3KCA/PTENderegulationcontributestoimpairedresponsestocetuximabinmetastaticcolorectalcancerpatients.AnnOncol2009;20:84-90

[5]SaridakiZ,TzardiM,PapadakiC,etal.ImpactofKRAS,BRAF,PIK3CAMutations,PTENAREG,EREGexpressionandskinrashin≥5,2ndlinecetuximab-basedtherapyofcolorectalcancerpatients.PLoSOne2011;6:e15980.

[6]TolJ,DijkstraJR,KlompM,etal.MarkersforEGFRpathwayactivationaspredictorofoutcomeinmetastaticcolorectalcancerpatientstreatedwithorwithoutcetuximab.EurJCancer2010;46:1997-2009.

[7]WongNS,FernandoNH,NixonAB,etal.AphaseIIstudyofcapecitabine,oxaliplatin,bevacizumabandcetuximabinthetreatmentofmetastaticcolorectalcancer.AnticancerRes2011;31:255-61.

[8]MoroniM,VeroneseS,BenvenutiS,etal.Genecopynumberforepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)andclinicalresponsetoantiEGFRtreatmentincolorectalcancer:acohortstudy.LancetOncol2005;6:279-86.

[9]PrenenH,DeSchutterJ,JacobsB,etal.PIK3CAmutationsarenotamajordeterminantofresistancetotheepidermalgrowthfactorreceptorinhibitorcetuximabinmetastaticcolorectalcancer.ClinCancerRes2009;15:3184-3188.

[10]PerkinsG,LièvreA,RamacciC,etal.AdditionalvalueofEGFRdownstreamsignalingphosphoproteinexpressiontoKRASstatusforresponsetoanti-EGFRantibodiesincolorectalcancer.IntJCancer2010;127:1321-1331.