Th17细胞、IL-17与自身免疫性疾病

Th17细胞、IL-17与自身免疫性疾病

杨洁高继东张惠莉赵成玉

杨洁高继东张惠莉赵成玉(青海大学附属医院内分泌科810001）

【中图分类号】R5923【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2011）19-0004-02

【摘要】白介素17(IL-17)是新发现的炎症细胞因子.它是由一种新的CD4+T细胞亚群Th17细胞高水平分泌，IL-17与其受体结合后通过信号转导介导炎症性反应，在多种自身免疫疾病和炎性疾病中发挥关键作用。

【关键词】Th17细胞白介素17自身免疫性疾病

近年来，发现一类可以特异性产生IL-17的细胞，主要分泌IL-17(以下也称IL-17A)、IL-17F及少量IL-6和TNF-α等细胞因子，与传统Th1和Th2细胞分泌的细胞因子谱明显不同，被称为Th17细胞亚群[1-2]。其中分泌的IL-17具有调节前炎性因子、趋化因子等的产生及分泌，介导防御胞外病原微生物的感染，在类风湿性关节炎、自身免疫性甲状腺疾病等自身免疫性疾病的发生、发展中发挥重要作用[3]。

1Th17细胞的发现

实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是小鼠自身免疫病模型，Park等[4]对动物模型的研究发现：清除或中和Thl型细胞因子γ干扰素或IL-12的功能，并不能预防或减轻疾病的进展。而IL-23的缺失延缓EAE疾病的进展，还可降低体内IL-17细胞的比例。随后的研究中，给予EAE小鼠抗IL-17抗体处理，可以延缓EAE所致麻痹的发生，并且使已经发生的麻痹明显减轻。以上研究说明缺失IL-17T+细胞可以使EAE的发病受抑制，从而认识到IL-17T+细胞而不是经典的Thl细胞在此环境中诱导自身免疫病的发生。因此，将这种能分泌IL-17的CD4+T细胞命名为一群新的T细胞亚群-Th17细胞。Th17的重大发现及其作用的深入研究有助于指导我们对自身免疫性疾病发病机制的认识及开展新的治疗方法。

2IL-17家族

Th17主要效应因子是IL-17。IL-17是含有一个N-末端信号肽的155个氨基酸的糖蛋白,分子质量为35ku，是一个由二硫键连接的同源二聚体组成的糖蛋白，在蛋白的C末端区域有5个空间上保守的半胱氨酸残基，形成IL-17家族典型的半胱氨酸结节。在人类和小鼠中至少存在6个IL-17家族成员的配体(IL-17A～F)和5个受体(IL-17RA～IL-17RD和SEF)[5]。相应的IL-17受体属于I型跨膜蛋白，几乎所有类型的细胞均有所表达。IL-17与受体结合后活化接头分子TRAF6,引发信号传导。IL-17的信号传导途径与IL-1及TNF-α有相似之处，都能通过激活NF-κB和MAP激酶等信号分子，进而发挥着促进炎症发展、免疫应答等多种功能[6]。

3IL-17家族的生物学效应

大量的实验证据表明，IL-17A在局部组织炎症中主要是通过诱导细胞释放前炎症因子及动员中性粒细胞的细胞因子而发挥作用。IL-17A能使支气管上皮细胞及类风湿滑膜的滑膜细胞释放CXCL8以诱导趋化反应。用抗CXCL-8的中和抗体可以显著减少IL-17引起的人中性粒细胞的趋化活性[7]。在某些外周组织和免疫组织，如胰腺、小肠中，IL-17B可适量表达。IL-17C的表达极为罕见，IL-17D在肌肉组织和神经系统中高度表达。IL-17E主要由Th2细胞分泌[8]，在体内外均具有强大的促炎性效应；此外，IL-17E可诱导多种组织，尤其是肝脏、心脏、肺的病理改变，其特征是混合性的炎性细胞浸润、上皮的增生和肥大。因此，IL-17E作为一种独特的多效性细胞因子，参与伴有组织特异性免疫学和病理学改变的Th2样系统性应答。IL-17F具有与IL-17A相似的生物学活性，可诱导软骨基质分解并抑制新的软骨基质合成；可诱导转化生长因子-β在人脐静脉内皮细胞中表达，并降低该内皮细胞参与血管形成的能力，提示IL-17F具有潜在地抑制血管生成的作用。

4Th17、IL-17与自身免疫性疾病

4.1类风湿性关节炎

类风湿性关节炎是以对称性多关节病变为主要表现的慢性自身免疫性疾病。在类风湿性关节炎小鼠模型中已证实Th17细胞高水平分泌IL-17,与严重的关节破坏相关[9]。在相关研究中，Kim等[10]发现患者血浆和关节腔滑膜液IL-17、IL-23p19含量增加。Th17细胞在关节腔内数量较外周血液中高。Evans等[11]发现类风湿性关节炎活动期患者关节腔内的CD14+单核细胞可以特异性的激活Thl7细胞，且不需要TGF-β参与，提示在类风湿关节炎关节腔内可能存在特殊的Thl7细胞活化方式。因此以分泌IL-17为主要特征的Th17细胞可能在人类风湿关节炎疾病中发挥很重要的作用[12]。

4.2自身免疫性甲状腺疾病

自身免疫性甲状腺疾病（AITD）包括:Graves病、Graves眼病和自身免疫性甲状腺炎（HT）,是常见的器官特异性自身免疫病[13]。Figneroa-Vega等[14]研究发现AITD患者，尤其是HT患者与Graves病和对照组相比较，外周血、甲状腺组织中IL-22、IL-l7的表达水平均明显升高；自身免疫性甲状腺疾病患者外周血中IL-6/IL-23诱导的T淋巴细胞向Th-17分化增加，同时IL-23刺激HT患者外周血中转录因子受体RORC2基因，从而促进大量Th17细胞分化发育。相关数据表明桥本氏甲状腺炎患者体内测到的Th17细胞数量及IL-6、IL-15水平明显高于Graves病患者。因此推测Th17细胞及相关因子在自身免疫性甲状腺疾病的免疫反应和组织破坏中发挥了重要作用。

4.31型糖尿病

1型糖尿病是一种T淋巴细胞介导的胰岛β细胞进行性破坏所致的自身免疫性疾病。近年来，自身免疫性糖尿病的动物模型NOD鼠中已被证实Th17细胞与自身免疫性糖尿病的发生有关联[15-16]。在10周的NOD鼠中发现注射抗IL-17中和性抗体或rIL-25中和后，能够阻断自身免疫性糖尿病的进展[16]。JarnoHonkanen等[17]研究显示与对照组相比较，1型糖尿病患儿体内IL-17及促进IL-17分泌的转录因子受体RORC2和IL-22的水平同时增加。在人胰岛中检测到IL-17RA和IL-17RCmRNA，IL-17与IL-17RA和IL-17RC结合，联合IL-1β、γ干扰素等炎性因子，导致胰岛β细胞破坏死亡。同时，IL-17可增加SOD2的转录，在IL-1β、γ干扰素协同下诱导NOS2A、COX-2表达，它们均在胰岛细胞的炎症反应中发挥作用，最终打破慢性胰岛炎平衡状态，促发糖尿病的发生。

IL-17及其受体是新近发现来源于Th17细胞的一个独特的家族系统，其家族成员结构的多样性造成其功能的多样性，在不同的疾病中发挥着不同的作用。目前认为IL-17家族成员在炎症疾病、自身免疫性反应和肿瘤中起积极作用。进一步研究其功能、信号转导途径和调节机制，将有助于深入了解IL-17及其受体的作用和地位。目前，生物制剂的研发还处在起步阶段，药物对IL-17及其受体的作用有待更广泛的研究。开发新的作用于IL-17及其受体的靶向药物，有望成为治疗领域的一个新方向。

参考文献

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