血管内皮功能对冠心病患者介入干预术后心血管事件的预测价值

血管内皮功能对冠心病患者介入干预术后心血管事件的预测价值

范觉新1王效浣2郭方明3

范觉新1王效浣2郭方明3

(1烟台市烟台山医院264000)

(2甘肃省人民医院心内科730000;3烟台中法友谊医院心内科264000)

【中图分类号】R541.4【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）6-0177-04

【摘要】目的内皮功能异常在动脉粥样硬化中起关键作用，本研究观察FMD是否对稳定性CAD患者PCI术后的心血管事件（cardiovascularevents,CVE）具有预测价值，从而进一步探讨急性心肌梗死急诊支架置入后的FMD是否也有预测价值。方法多中心前瞻性对照研究，连续纳入82例（年龄：62.8±9.1，其中男性55例）稳定性CAD患者，成功进行择期PCI治疗，受试者于术前一天进行高频超声FMD检测，并记录患者危险因素，评估冠脉病变因素及手术操作因素，术后随访1年，观察CVE的发生：心脏性死亡、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛/非ST段高心肌梗死，心力衰竭，再次冠脉介入治疗、冠脉旁路搭桥术和脑卒中的发生。结果成功实施支架置入术的冠心病患者随访的平均12.2±1.1个月期间，共12例患者发生CVE：心脏性死亡1例、急性心肌梗死2例、不稳定型心绞痛/非ST段高心肌梗死2例，心力衰竭２例，再次冠脉介入治疗3例、冠脉旁路搭桥术1例和脑卒中1例。CVE组与无心血管事件组（noncardiovascularevent,NCVE）相比合并既往糖尿病史常、血脂异常增多，FMD减低容易受累。CVE组FMD与NCVE组明显降低(6.65±2.67%vs4.28±1.71%,P=0.0041)，多元Cox回归分析在将纳入的全部基础因素矫正后表明糖尿病诊断和FMD是有意义预测指标，进一步应用逐步筛选方法分析确定糖尿病的诊断[OddsRatio：8.238，95%可信区间（CI）：1.036-6.503，p=0.0462]，FMD（OR0.614,95%CI0.381to0.989,p=0.0451）对心血管事件的发生有独立的预测价值，ROC曲线分析发现FMD（ROC曲线下面积：0.758，p=0.0015，界值：≤4.8%)的预测价值的敏感性为75%，特异性为66%。结论FMD可预测稳定性CAD患者择期PCI心血管事件的发生。当FMD≤4.8%时，稳定性CAD患者择期PCI发生心血管事件发生率增加。

【关键词】冠心病冠状动脉支架置入危险因素预测血流介导的血管扩张性

血管内皮在调节心脏循环功能和内环境稳定中起着很重要的作用，PCI可以有效地恢复冠心病患者的冠脉血流，降低冠脉的再血管化和明显改善患者临床症状及预后，然而，支架置入后还可加重血管内皮功能异常，引发内皮层剥脱，可以导致血小板聚集、炎症反应等一系列病理反应，本研究探讨稳定性冠心病患者择期PCI置入药物支架治疗后，FMD对远期心血管事件发生的预测意义。

1对象和方法

1.1患者资料

本研究纳入2008年3月至7月我院住院稳定性CAD患者共82例，行择期PCI冠状动脉介入治疗。其中男性52例，女性30例，年龄在38-81岁，平均年龄为64.1±9.5岁。患者有以下合并以下情况被排除，排除标准为：慢性肝脏疾病、血肌酐>200mol/L、3月内的动、静脉血栓性疾病或心肌梗死、活动性感染、炎症或结缔组织病史，未控制的高血压>180/110mmHg、房颤、未安装起搏器的窦性心动过缓（心率<50次/分），病态窦房结综合症、二度或三度房室传导阻滞、瓣膜病史、射血分数<30%或严重心力衰竭（纽约心功能III，IV级）。

1.2方法

1.2.1一般资料

入院后先进行一般资料采集记录，记录患者CAD相关危险因素（包括：高脂血症、高血压史、糖尿病史、早发CAD家族史、吸烟），测量身高、体重并计算体重指数，院外服用药物史（包括阿司匹林、他汀类、钙拮抗剂、利尿剂、血管转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、钙拮抗剂及β受体阻滞剂）。

1.2.2冠状动脉支架置入术

所有患者均标准技术规范完成冠状动脉支架置入术，要求支架完全曲覆盖病变血管段，选择支架重叠术者要求相邻支架重叠段长度为3mm，术中用普通肝素100-150U/kg，维持术中活化凝血时间>300s，术后用低分子肝素2-5天。术后服用氯吡格雷75mg/d，12个月，阿司匹林100mg/d终生。如无禁忌，给予?受体阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂治疗。

1.2.3高频超声测定肱动脉血流介导血管舒张

所有患者于冠脉造影术前一天清晨空腹>12小时、均已停用硝酸酯类等药物>12小时，患者静息状态下需仰卧平静休息15分钟测定FMD。

设备：美国GEVIVID-7、Pilips4500超声心动图仪,高频线阵探头频率范围3-11MHz，具有测量、放大、自动内膜边缘识别测量系统、电影回放及记录功能和装置。依据Corretti等修订的指南检测,同步显示心电图，于右上臂距肘窝5-15cm处二维超声成像扫查患者肱动脉，取肱动脉纵轴切面，在心电图R波顶点测量肱动脉舒张末期内径(Do)为基础状态测值。将标准医用血压计袖带置于前臂肱动脉远端,充气加压至少高于患者收缩压50mmHg完全阻断肱动脉血流,于5min后放气,放气后60-90s内连续记录并测量肱动脉内径(D1)。整个检查过程保持探头及测量位置固定，仪器各项参数设置不变，每次测量均取同一部位，分别测量3个心动周期,取其平均值计算内皮依赖性舒张功能,FMD=（D1-D0）/D0×100%，。同时测量肱动脉血流量,充血时间,TAV(时间平均流速)等参数。

1.2.4住院及随访

患者住院期间及介入治疗12个月内给予定期门诊复查和/或电话随访，记录主要不良心血管事件（majoradversecardiovascularevents,MACE）,包括死亡、再发心肌梗死、不稳定型心绞痛/非ST段高心肌梗死、靶血管血运重建（再次冠脉介入治疗和冠脉旁路搭桥术）、中风和心力衰竭等的发生情况。

1.3统计学处理

计量资料的比较用t检验，计数资料的用卡方检验。单变量及多变量COX回归风险分析用于筛选预测心脏事件的变量。方程的意义进行可能性概率检验。多变量分析p<0.05被认为是统计学有意义。ROC曲线分析用于确定FMD预测心脏事件最适合界值的敏感性和特异性。应用Kaplan-Meier曲线进行生存分析。所有的统计均应用SAS9.2统计，p<0.05确定为有统计学意义。

2结果

2.1两组患者临床特征

根据发生心血管的事件将研究组人群分为可见心血管事件组（CV，cardiovascularevents）与无心血管事件组（NCV，noncardiovascularevent）两组。研究人群两组之间的基础临床特征见表1.CV组与NCV组相比合并高胆固醇血症增多，FMD减低及多支血管容易受累。对于计数资料，CV组既往诊断糖尿病的比例高于NCV组。两组之间其他变量和治疗未见差别。

表1研究组总体及两组之间基础临床情况

NCV组CV组Pvalue

(n=70)(n=12)

年龄(岁）62.0±8.363.5±8.70.5633

男性(%）47（67.1）8（66.7）0.9741

体重指数(kg/m2）24.8±1.923.8±1.80.0759

吸烟(%）32（45.7）7（58.3）0.4187

高血压(%）50（71.4）8（66.7）0.7376

糖尿病(%）18（25.7）9（75.0）0.0008*

家族性冠心病病史(%)12（17.1）2（16.7）0.9677

空腹血糖(mmol/L)6.57±2.096.33±1.620.7074

尿酸(μmol/L)299.2±88.8326.8±77.70.2905

血脂

总胆固醇(mmol/L)5.65±1.156.29±1.150.0313*

高密度脂蛋白(mmol/L)1.08±0.391.10±0.380.8279

低密度脂蛋白(mmol/L)3.28±0.693.95±0.590.0220*

甘油三酯(mmol/L)1.38±0.311.36±0.380.8426

射血分数(%)52.3±5.250.8±5.50.3767

病变血管数(支）1.24±0.781.63±0.830.0417*

FMD(%)6.65±2.674.28±1.710.0041*

治疗

阿司匹林(%）68（95.8）12（100）0.9753

氯吡格雷(%）70（100）12（100）1

他汀类药物(%）66（94.2）11（91.7）0.7504

ACEI类药物(%）54（77.1）9（75.0）0.1515

钙拮抗剂(%）22（31.4）5（41.7）0.4856

β受体阻断剂(%)53（75.7）9（75.0）0.2228

硝酸酯类药物(%)45（64.3）8（66.7）0.5762

*p<0.05

2.1FMD的预测价值

对82例患者平均随访12.1+/-1.1月共有12例心血管事件发生:心脏性死亡（1例），心肌梗死（2例），不稳定型冠心病心绞痛/非ST段抬高型心肌梗死（2例），心力衰竭（2例）和脑卒中（1例），1例患者接受冠脉旁路移植术，3例患者接受再次PCI治疗。

单变量COX回归分析表明糖尿病诊断、病变血管数及FMD有意义。而多变量COX回归分析得出糖尿病诊断和FMD是有意义预测指标。进一步应用逐步筛选方法分析确定糖尿病的诊断[OddsRatio：1.141，95%可行区间（CI）：0.097-1.905，p=0.0249]，FMD（OR1.552,95%CI1.094to2.117,p=0.0126）对心血管事件的发生有明确的预测价值。

表2多变量COX风险回归分析基础因素与心血管事件的发生

Multivariate

Hazardratio95%HRconfidencelimitsP

年龄1.0500.9251.1930.4476

男性1.4660.19910.7900.7075

体重指数0.8260.4881.3960.4750

吸烟0.8260.4881.3960.9975

高血压0.5560.0654.7430.5915

家族性冠心病史0.9720.06215.2330.9836

糖尿病8.2381.0366.5030.0462*

空腹血糖0.7690.4501.3140.3367

尿酸1.0060.9941.0190.3004

总胆固醇1.5870.5015.0320.4325

高密度脂蛋白0.4060.0227.4210.5435

低密度脂蛋白0.2700.0421.7410.1686

甘油三酯0.9890.04720.7870.9943

射血分数0.9400.7791.1350.5218

病变血管数1.0340.3423.1260.9527

FMD0.6140.3810.9890.0451*

阿司匹林1.4470.06233.5200.8179

氯吡格雷0.2860.0146.0480.4214

他汀类药物0.6640.0656.8220.7307

ACEI类药物1.0230.07813.4280.9863

钙拮抗剂0.8060.1036.2710.8364

β受体阻断剂1.0980.1577.6980.9250

硝酸酯类药物1.6590.12721.6150.6990

*p<0.05

应用ROC曲线（图1）分析得出FMD（ROC曲线下面积=0.758,OddsRatio:0.6110.758,95%WaldConfidenceLimits(0.421-0.887),p=0.0015.）的最适合预测界值为4.8%时，敏感性为75%，特异性为66%。

图1.ROC曲线（Receiveroperatorcharacteristiccurve）分析FMD的预测价值：Approximateareaundercurve=0.758,OddsRatio:0.719,95%WaldConfidenceLimits(0.421-0.887),p=0.0015。

3讨论

内皮功能损伤是动脉粥样硬化型心血管疾病发生的始动环节，而且在发展中也伴有重要的角色[1]。应用高分辨率超声[2]通过反应性充血增加对血管内皮细胞的剪切力，使内皮细胞释放NO增加，来观察内皮功能即肱动脉血流介导的血管舒张功能，很多研究已经证实了FMD作为心血管疾病风险标志物的预测价值。但对于FMD可以反应冠状动脉结构和功能的状态，对心血管疾病发生也有预后价值目前研究结果不完全一致。

以往的研究已经确立了心血管疾病危险因素（年龄、吸烟、高胆固醇血症、糖尿病进和高血压）和心血管事件的发生有相关性[3-8]。本研究对稳定性冠心病PCI术后研究中除了糖尿病病史以外，其他的危险因素在分析均被剔除。而且研究中发现心血管事件发生与无事件发生两组之间的治疗措施差别没有统计学意义，部分可能的解释为两组在治疗相对平衡。结果发现FMD异常可能是其发生心血管事件的主要危险因素。内皮功能障碍可被认为是所有危险因素和内在保护机制相互作用于健康血管的结果。因此几乎所有的冠脉传统危险因素（如高脂血症、高血压、糖尿病）和新发现的危险因素（如高同型半胱氨酸血症、系统性感染、慢性炎症）也许共同作用于全身性的血管床。内皮功能是所有传统心血管危险因素损伤作用的共同通路，内皮功能障碍的程度取决于这些危险因素共同损伤相加集合的结果[9-11]。

另外ROC分析表明对稳定性冠心病患者FMD<4.8%对稳定性冠心病患者PCI术后心血管事件的发生具有明显的预测价值，而且表明患者预后不良。该组患者的风险增加与血管内皮功能障碍有关，而且，FMD对心血管事件的阴性预测价值意义更大。目前多项研究得出的最佳预测值不完全一致，这与观察的不同病变人群有关，但大多波动于4.5%-7.5%之间[12-15],可能的原因是冠心病的不同类型内皮损伤的病理机制和程度不完全一致。

总之，本研究发现肱动脉血流介导的血管扩张性作为内皮依赖性血管舒张功能，对稳定性冠心病患者药物涂层支架置入术后的心血管事件发生具有明确的预测价值，但尚不能代表所有的情况，这仍需要更大规模的试验长期随访研究证实。

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