降糖新药-SGLT2抑制剂

降糖新药-SGLT2抑制剂

崔志梅(通讯作者)杨宏杰

崔志梅(通讯作者)杨宏杰（上海中医药大学附属中西医结合岳阳医院内分泌科200437）

【摘要】钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂通过增加肾脏葡萄糖的排出量而改善糖尿病患者的高血糖状态，同时可减轻体重，对胰岛素敏感性和胰岛素分泌功能具有一定的保护作用。因此，SGLT2抑制剂治疗糖尿病已经成为国内外新兴起的一个研究热点。

【关键词】钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂糖尿病血糖

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。血浆葡萄糖在肾小球中被滤过，并在近端小管被主动再吸收返回到血液中。SGLT2分布在肾脏，是控制这一过程的主要蛋白，其作用是吸收原尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中。因此抑制SGLT2的活性就能够增加尿中葡萄糖的排泄从而降低血糖浓度，这个方法与以往不同的途径降低了血糖水平。由于SGLT2抑制剂不介入葡萄糖的代谢，它可以作为一种新颖的血糖控制方法。

1.钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLTs)的作用

SGLTs由溶质载体基因（SLC）家族的SLC5基因编码，是一个细胞膜载体蛋白家族，负责葡萄糖、氨基酸、维生素、电解质等物质的跨膜细胞运输，目前已发现6种亚型，其中最重要的是SGLT1和SGLT2。SGLT1和SGLT2有59%的氨基酸具有同源性，SGLT1主要在肠上皮细胞中表达，从肠管腔中转运葡萄糖和半乳糖，同时也在肾近端小管S2和S3段表达，重吸收肾小管近端未被SGLT2重吸收的葡萄糖[1]。SGLT2几乎都在肾近端小管的S1段表达，调控大部分滤过液中葡萄糖的重吸收[2]。SGLT2和SGLT1表现出不同的转运特征。SGLT2对葡萄糖和钠进行1:1的转运，而SGLT1则是转运1分子的葡萄糖同时转运2分子的Na+。肾小球滤过的葡萄糖90%在近端小管的S1段和S2段重吸收，其余10%在S3段被重吸收[3]。

2.SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病可行性

SGLT2抑制剂的作用机制是影响肾近端小管的钠葡萄糖转运蛋白，但是SGLT2抑制剂的分子水平的作用机制还不清楚。Pajor等[4]认为其抑制作用包括SGLT2抑制剂的葡萄糖基竞争性结合转运蛋白葡萄糖基的结合位点，以及糖苷元可能与SGLT疏水基或芳香残基相互作用；人SGLT2保守的半胱氨酸615残基使得抑制剂的结合位点的结构得以保持，并不直接与抑制剂结合。

动物实验证实长期高血糖时SGLT2mRNA表达增加，在进行胰岛素治疗血糖得到良好控制时表达恢复正常[5]。Jurczak等[6]发现，敲除小鼠的SGLT2基因后，小鼠的尿量增加3倍，尿糖增加500倍，高脂饲料和肥胖相关的高血糖症减轻，葡萄糖耐量异常得到改善，并能保护胰岛β细胞，表现为β细胞数量增加60%的同时细胞凋亡减少。该研究证实，抑制SGLT2的活性将是一种治疗2型糖尿病的非胰岛素依赖性的新方法。

3.SGLT2抑制剂

3.1根皮苷（Phlorizin）Phlorizin是人类最早发现的SGLT抑制剂，早在1985年就从苹果树的根皮中分离出来。在一些动物模型中，根皮苷在不造成低血糖的情况下能降低空腹和餐后血糖[7]。但是由于其在小肠中容易被根皮苷水解酶水解导致生物利用度低[8]，且除了抑制SGLT2还能抑制其它的载体，副作用比较大，所以没有被开发为治疗糖尿病的药物。但是它被用来作为研究SGLT2抑制剂的工具，多数SGLT2抑制剂具有和根皮苷类似的结构。

3.2T-1095T-1095作为根皮苷的衍生物，是第一个口服可以吸收的SGLT2抑制剂，活性形式为T-1095A,抑制SGLT2效应4倍于SGLT1[9]。动物实验研究表明，它可以增加尿糖排出，从而降低血浆葡萄糖及糖化血红蛋白，减轻葡萄糖毒性，改善机体胰岛素的敏感性[10]。T-1095的研究进入了II期临床试验，但是2003年被终止，原因可能与其抑制分布于其它脏器的SGLT有关。

3.3SerglilozinSerglilozin是一类以苯基糖苷为基础结构的SGLT2选择性抑制剂，serglilozin-A为其活性形式，对SGLT2具有很高的选择性，高于根皮苷7倍。临床试验发现Serglilozin可增加尿糖排泄量且呈剂量相关性，非糖尿病人群应用大剂量Serglilozin后并不会诱发低血糖，且体重下降，较常见的不良反应有头晕、头痛、恶心、胃胀等[11]。另外两项为了验证口服单剂量Serglilozin的安全性和耐受性的临床研究发现[12]，剂量对受试者来说都是耐受的，但也有一些不良反应，最常见为头痛、喉咙痛及食欲减退。

3.4DapagliflozinDapagliflozin是一个高活性、高选择性的SGLT2抑制剂，由阿斯利康公司和百时美施贵宝公司共同研发，是目前为止研究最广泛的SGLT2抑制剂，在美国有20项关于dapagliflozin的临床试验已经完成或正在进行。

在一项II期试验中[13]，给予糖尿病患者口服5、25、100mg/d的dapagliflozin，连续14d，与试验前相比，给药后1d和14d，25mg和100mg组尿液中葡萄糖的排出达70g/d，证明多次给药后，尿糖可以恒定在一个很高的水平，与安慰剂组相比，给药组有明显的尿糖排出增加并且餐后及空腹血糖的下降。

一项III期临床试验中[14]，389例初诊2型糖尿病患者口服dapagliflozin2.5～50mg、1500mg的二甲双胍或安慰剂，观察到12周后，dapagliflozin各剂量组尿糖排出量较用药前的6～11g/d，增加到52～85g/d，而安慰剂组、二甲双胍组各为5.7g/d和5.6g/d。Dapagliflozin各剂量组糖化血红蛋白下降0.5%～0.9%，而二甲双胍组和安慰剂组分别下降了0.18%和0.73%。另一方面由于尿糖排出增多，体内的热量减少，导致体重下降，dapagliflozin组体重下降2.5～3.4kg，安慰机、二甲双胍组各减轻了1.2和1.7kg。

4.SGLT2抑制剂的优势及安全性

在糖尿病疗程和治疗过程中，胰岛β细胞功能衰退、体重增加、低血糖风险是影响血糖控制达标的常见壁垒。SGLT2抑制剂通过增加肾脏葡萄糖的排出量而改善糖尿病患者的高血糖状态，该途径不影响胰岛素的分泌，因此低血糖的风险较小，同时增加能量（葡萄糖）排泄可减轻体重，对胰岛素敏感性和胰岛素分泌功能具有一定的保护作用[15]。SGLT2抑制剂还可以通过利尿和排钠的作用来降低血压[16]。

SGLT2抑制剂安全性的关注集中在对肾脏功能的影响和尿道、生殖道的感染。Dapagliflozin治疗过程中，肾小球滤过率在第1周轻度下降，随后逐渐恢复到基线水平，2年随访结果稳定，而血肌酐水平与对照组类似。治疗24周和102周数据表明，达格列净治疗组肾脏不良反应和严重不良事件与对照组类似。SGLT2抑制剂可轻度增加泌尿道感染和生殖道感染，而且与安慰剂相比，高剂量的dapagliflozin治疗，生殖道感染的发病率较高[16]。

SGLT2抑制剂通过非胰岛素依赖途径降糖，为治疗糖尿病提供了一种新的降糖机制，且目前的临床研究表明，SGLT2抑制剂具有良好的药效、安全性和耐受性。但是如何使这类药物发挥更大的效果，还需要长期的临床试验来验证。

参考文献

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