均匀设计法优化格列本脲片的处方工艺

均匀设计法优化格列本脲片的处方工艺

周成林张怡郑小锋罗宏余春梅

周成林张怡郑小锋罗宏余春梅(通讯作者)

（西南药业股份有限公司重庆400038）

【摘要】目的：制备格列本脲片，筛选出最佳处方工艺。方法：采用均匀设计法，以硬度，溶出度为指标，优化处方。结果：格列本脲片优化处方为微晶纤维素65mg，甘露醇12mg，低取代羟丙纤维素4mg，硬脂酸镁0.3mg，硬度约4Kgf，溶出度95%以上。结论：该处方合理，工艺简单，质量稳定。

【关键词】格列本脲片均匀设计处方工艺

【中图分类号】R94【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）09-0009-02

格列本脲（Glibenclamide）作为第二代磺酰脲类口服降糖药的第一个代表药物，1969年在欧洲首次上市[1]。格列本脲片主要适用于单用饮食控制疗效不满意的轻、中度Ⅱ型糖尿病，病人胰岛β细胞有一定的分泌胰岛素功能，并且无严重的并发症。格列本脲不溶于水，在正常条件下贮存比较稳定，但对湿热较为敏感，容易发生降解。因此，在处方设计和工艺制备过程中，应充分考虑溶出度及制剂的降解问题。现报道如下：

1仪器与试剂

1.1主要仪器与设备

CH10槽型混合机、ZWP-21旋转式压片机（中外合资上海天祥.健台制药机械有限公司）；CT-C热风循环烘箱（重庆大渝机电开发公司）；78X-2型片剂四用测定仪（上海黄海药检仪器厂）；ZRS-8G智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；Agilent1200型高效液相色谱仪（安捷伦公司）；HP8453紫外分光光度计（惠普公司）。

1.2试药

格列本脲原料（天津津康药业有限公司，含量99.4%，批号100201），格列本脲对照品（纯度：100%，批号100135-200404）；4-[2-（5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨）-乙基]-苯磺酰胺（杂质I）对照品（纯度：100%，批号100149-200102）；4-[2-（5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨）-乙基]-苯磺酰胺基-甲酸乙酯（杂质II）对照品（纯度：100%，批号100150-200603）；微晶纤维素（湖州展望药业有限公司）；甘露醇（山东天力药业有限公司）；低取代羟丙纤维素（湖州展望药业有限公司）；硬脂酸镁（曲阜市药用辅料有限公司）；甲醇（国药集团化学试剂有限公司）为色谱纯；其余试剂为分析纯，水为蒸馏水。

2方法

2.1处方

格列本脲片规格为2.5mg，主要辅料微晶纤维素，甘露醇，低取代羟丙纤维素，羟丙甲纤维素E50，硬脂酸镁。

2.2处方设计

本实验采用均匀设计[2，3]U7(7)4表，选用微晶纤维素，甘露醇，低取代羟丙纤维素，硬脂酸镁4个因素，以溶出度、硬度为指标，结果见表1。

表1均匀设计及实验结果

2.3工艺制备

按均匀设计表称取处方量(10000片)的微晶纤维素，甘露醇，低取代羟丙纤维素，以2%的羟丙甲纤维素E50水溶液为粘合剂，制得“空白颗粒”，70℃充分干燥，过30目筛。加入格列本脲原料(按2.5mg/片)及处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。

2.4结果

2.4.1硬度采用片剂硬度仪，每个处方的样品测6次，取平均值，结果见表1。

2.4.2溶出度分别精密称取在片重差异范围内的样品6片，按《中国药典》2010版二部，（附录XC第三法），以0.02%三羟甲基氨基甲烷250mL为介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取格列本脲对照品10mg，精密称定，置100mL量瓶中，加乙醇10mL，超声处理使溶液，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密称量取5mL，置50mL量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法，在波长为225nm处分别测定吸光度，计算出每片的溶出量。结果见表1。

2.5数据分析

2.5.1硬度

通过计算机处理得回归方程，Y1=0.731+0.0424X1+0.0524X2-0.0635X3-0.0630X4，Y1表示硬度，X1表示微晶纤维素，X2表示甘露醇，X3表示低取代羟丙纤维素，X4表示硬脂酸镁。方差分析见表2。

表2硬度方差分析

复相关系数r=0.9997，α=0.05，F=1468.286＞F（0.05,3,3）=47.47，回归方程具有显著性。

2.5.2溶出度

通过计算机运算得回归方程：Y2=55.556+0.639X1-0.341X2+1.046X3-1.526X4。

Y2表示溶出度，X1表示微晶纤维素，X2表示甘露醇，X3表示低取代羟丙纤维素，X4表示硬脂酸镁。方差分析见表3。

表3溶出度方差分析

复相关系数r=0.9961，α=0.05，F=128.967＞F（0.05，3，3）=47.47，标准方差=1.392。回归方程具有显著性。

2.5.3优化处方

溶出度指标比硬度更重要，综合考虑最优化的处方配比为微晶纤维素65mg，甘露醇12mg，低取代羟丙纤维素4mg，硬脂酸镁为0.3mg。预测值硬度为：3.8Kgf，溶出度为96.7%。

2.6验证实验

采用优化条件的处方制备3批格列本脲片，依照上述方法测定其硬度和溶出度。结果见表4。优化后的处方与回归预测值基本一致。

表4验证结果

2.7稳定性考察

2.7.1有关物质

照中国药典2010年版二部[4]。杂质I与杂质II均不得过0.6%，其它杂质之和小于1%。

2.7.2含量测定

照中国药典2010年版二部[4]，格列本脲的标示百分含量在90%～110%。

2.7.3稳定性考察

将1批、2批、3批样品在温度（40±2）℃，相对湿度（75±5%）下考察，0月、1月、2月、3月、6月的含量、有关物质及溶出度。结果见表5。

表5加速实验结果

4讨论

从均匀设计的结果及数据分析可知，在硬度回归方程中，微晶纤维素，甘露醇呈正相关，低取代羟丙纤维素，硬脂酸镁呈负相关；在溶出度回归方程中，微晶纤维素，低取代羟丙纤维素呈正相关，甘露醇、硬脂酸镁呈负相关。从溶出度、硬度的重要性及回归系数综合考虑，在正、负相关性中影响最大的因素分别是微晶纤维素和硬脂酸镁，与实际生产基本一致。

空白颗粒法压片，避免了原料与高温、高湿直接接触，该制剂在加速实验考察期内质量比较稳定。

参考文献

[1]郑虎，翁玲玲等.药物化学[M]北京：人民卫生出版社，第5版，2004：330-331.

[2]李雪瑞.均匀设计在药物研究开发中的应用[M]四川：四川科学技术出版社，第1版，2000：170-171.

[3]高祖新，刘艳杰，张丕德.医药数理统计方法[M]北京：人民卫生出版社，第4版，2007：308.

[4]国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[S].北京：中国医药科技出版社，2010：809.