基于高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化小分子药物研究分析

基于高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化小分子药物研究分析

斯靓蕾赵紫伟汪馨桐

(云南经济管理学院云南省昆明市650103)

【摘要】本文通过ApoA-Ⅰ、ABCA1、LXRs、CETP四个不同靶点对基于高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化小分子药物进行分析研究。

【关键词】高密度脂蛋白；动脉粥样硬化；小分子药物

[中图分类号]R2[文献标号]A[文章编号]2095-7165（2018）21-0629-02

《中国成人血脂异常防治指南》【1】（2016年版）中明确指出心血管疾病是导致城乡居民死亡的重要病因，而动脉粥样硬化（AS）是诱发心血管疾病的病理基础。动脉粥样硬化，病因复杂，诱因多，其中包括血脂异常，主要表现为低密度脂蛋白（LDL）与极低密度脂蛋白（VLDL）升高、高密度脂蛋白（HDL）降低【2】。有资料表明，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与心血管疾病发生密切相关，呈负相关关系，由此提示HDL可能具备抗动脉粥样硬化的作用【3】。在此，本文通过综述形式，分析研究基于高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化小分子药物。

1ApoA-Ⅰ为靶点

ApoA-Ⅰ，为HDL主要蛋白，于小肠及肝脏中合成，参与HDL形成及代谢。小鼠动物实验表明，ApoA-Ⅰ不仅是HDL主要结构蛋白，而且是心血管保护发挥作用的组成单位。现目前，以ApoA-Ⅰ为靶点的抗动脉粥样硬化药物静脉注射给药常用的有重组HDL颗粒CER-001与CSL112以及ApoA-Ⅰ模拟肽（如FAMP、CS-6253）等。蛋白与多肽类分子，虽然可增加HDL水平，增强细胞内胆固醇外流能力，延缓动脉粥样硬化进展，但是，受蛋白类药物给药方式限制影响，动脉粥样硬化预防性给药及长期治疗不适用此类药物。RVX-208（1）是一种可调控ApoA-Ⅰ基因转录小分子化合物，其是进入临床研究的第一个，Resverlogix公司研发，现如今处于Ⅲ期临床积极准备中。动物实验表明，猴子每日60mg/kg给药，持续63d，ApoA-Ⅰ增加60%，HDL-C水平增加97%，口服给药，生物利用度达到44%。之后，有学者发现，RVX-208是一种喹唑啉-4酮衍生物，也是溴结构域（BET）抑制剂。RVX-208，通过对BET蛋白进行抑制，激活表观遗传修饰，上调ApoA-Ⅰ基因表达，促进ApoA-Ⅰ蛋白产生，起到抗动脉粥样硬化的效果。后来，先后报道GKS525762A（2）（骨架结构为苯二氮的化合物）、GSK1210151(3)（异恶唑喹啉类化合物）与GSK1324726A（4）（四氢化喹啉类衍生物）等，均属于BET家族抑制剂。

2ABCA1为靶点

ABCA1，通过介导细胞内磷脂及游离胆固醇，转运到贫脂或者无脂的ApoA-Ⅰ中，促进HDL生成，RCT过程启动。动物实验证实，小鼠基于高表达ABCA1转基因状态下，血浆中AopA-Ⅰ与HDL水平显著升高，增加巨噬细胞中胆固醇流出量，促进RCT过程。现如今，关于ABCA1小分子化合物，主要涉及一些天然化合物，包括吴茱萸次碱。吴茱萸次碱，不仅可上调ABCA1靶基因，而且可上调SR-BI靶基因，促使巨噬细胞中胆固醇外流，且无细胞毒性。吴茱萸次碱，具有高度的刚性结构，加上溶解性差，因而对其进行结构改造，其中包含的CD1（6）、CD6（7）以及BCD1（8）与BCD2（9）均具有上调ABCA1的作用。

3LXRs为靶点

LXRs是核受体超家族的一员，包括2种亚型，分别是LXRa与LXRβ。LXRs能够激活可介导的ABCs多种关键蛋白表达，如ABCG5、ABCA1、ABCG1以及ABCG8等，诱导巨噬细胞中胆固醇向ApoA-Ⅰ与成熟HDL颗粒方向流，启动RCT过程，调节血浆胆固醇水平。由此分析，LXRs激动剂，在预防或逆转动脉粥样硬化中，具有一定价值，因而成为研究抗动脉粥样硬化药物的一个新靶点。LXR激动剂分为天然激动剂与合成激动剂。其中，非甾醇类化合物T0901317（10）（Tularik公司）与非甾醇类化合物GW3965（11）（GlaxoSmithKline公司）是第一代合成LXR激动剂，均是采取激活LXRa与LXRβ的方式发挥作用，但是，由于容易引起肝脂肪变性、高甘油三酯血症等不良反应，最终终止研究。LXR-623（13）是第一个进入至临床研究的LXRa/β部分激动剂，属于吲哚类化合物，能够提高ABCA1及ABCG1表达，但是容易干扰中枢神经系统功能，Ⅰ期临床研究被终止。除此之外，CS-8080、BMS-852927以及BMS-779788也进入到了临床Ⅰ期研究，但因不良反应，前面两者停止研究，BMS-779788未见相关报道。GW6340（14）、ATI-111（15）是正处于研究阶段的LXRs激动剂。

4CETP为靶点

CETP是一种疏水性糖蛋白，由肝脏及脂肪组织分泌，对HDL、VLDL、LDL间的胆固醇酯（CE）及TG交换进行调节，降低HDL-C水平，富含CE的VLDL-C残粒及LDL-C颗粒聚积在动脉管壁上，促进动脉粥样硬化进展。CETP抑制剂，阻断上述过程，对胆固醇水平进行合理调控，达到逆转动脉粥样硬化进程的目的。现如今，关于靶向CETP的临床研究，主要体现在注射用疫苗及CETP抑制剂方面。其中，CETi-1是肽类抗胆固醇酯转移蛋白疫苗，注射给药，通过临床试验发现，其能剂量依赖性地提升抗体效价。同时，抗胆固醇酯转移蛋白疫苗还有AT-103等。除此之外，CETP抑制剂进入临床的药物有dalcetrapib（17）、torcetrapib（16）、evacetrapib（18）等。

参考文献：

[1]马贝贝,卞聪,洪斌,杜郁,陈晓芳.基于高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化小分子药物研究现状[J].药学学报,2018,53(03):328-335.

[2]刘红梅.载脂蛋白E拟肽对小鼠动脉粥样硬化的影响及相关机制研究[D].武汉大学,2016.

[3]宋磊,钱之玉,陈真,KAZIHamidAli.动脉粥样硬化与炎症的关系及相关治疗药物[J].药学进展,2013,37(02):49-57.

作者简介：第一作者：斯靓蕾，女，生于（1997.03.13），云南丽江人，本科，回族，研究方向：药学信息分析与新药筛查，通讯作者：赵紫伟，男，生于（1983.09.19），云南昆明人，硕士，讲师，汉族，研究方向：药品大生产工艺设计与质控分析，第二作者：汪馨桐，女，生于（1998.03.2）云南昆明人，本科，汉族，研究方向：民族药的品种鉴定与化学成分研究