多重耐药菌呼吸道感染临床随机对照研究

多重耐药菌呼吸道感染临床随机对照研究

杜蓉王东吴友茹徐维国陈明勇王蓉李惠

杜蓉王东吴友茹徐维国陈明勇王蓉李惠

（绵阳市中心医院四川绵阳621000）

【摘要】目的：比较多重耐药菌呼吸道感染不同处理措施的临床效果。方法：采用随机单盲对照试验，观察组采用非抗生素抗感染治疗措施，对照组采用抗生素抗感染治疗措施，疗程7-10d，分析比较患者临床疗效、影像学改变、痰培养转阴率、不良反应、治疗费用等方面的差异。结果：共入选病例113例，观察组54例，对照组59例，两组在临床疗效、痰培养转阴率等方面比较，P值分别为0.067、0.071，均>0.05，差异无统计学意义。在不良反应、药物费用等方面比较，P值分别为0.042、0.025，均＜0.05，差异有统计学意义。结论：在多重耐药菌呼吸道感染中使用抗生素并非有益。

【关键词】多重耐药菌；呼吸道感染；随机对照研究

【中图分类号】R373.1【文献标识码】B【文章编号】1003-5028（2015）7-0160-02

RandomizedcontrolledclinicaltrialforRespiratorytractinfectionsofmulti-resistantbacteria

DURong,WANGDong,WUYouRu,,XUWeiGuo，CHENMingYong，WANGRong，LIHui

Respiratorymedicine,CentralHospitalofMianyangCity,Mianyang621000,China

Correspondingauthor：WUYouRu,Email：dur1020@126.com

【Abstract】Objective:Tocomparetheclinicaleffectsofdifferenttreatmentsinrespiratorytractinfectionsbymulti-resistantbacteria.Methods:Weperformedarandomized,single-blinded,controlledclinicaltrial,observergroup:non-antibioticanti-infectivetreatment;controlgroup:antibioticsanti-infectiontreatment;treatmentfor7-10d,analysisofcomparativeclinicalefficacy,radiographicimprovement,sputumculturenegativerate,conversionrateandcostoftreatmentdifferences.Results:113caseswereenrolled,54ofobservergroup,59ofcontrolgroup;ThePvalueswere0.067、0.071inthetwogroupsfortheclinicalefficacy,sputumculturenegativerate.Allofthemare>0.05,thedifferencewasnotstatisticallysignificant.ThePvalueswere0.042,0.025,foradversereactionsanddrugcosts,<0.05,thedifferencewasstatisticallysignificant.Conclusion:Itisnotmustbehelpfulthatuseofantibioticsinmulti-drugresistantrespiratoryinfections.

【Keywords】Multidrugresistantbacteria;Respiratorytractinfections;Randomizedcontrolledstudy。

多重耐药菌是指对三种及三种以上抗生素耐药的细菌，常见为医院内感染，细菌构成以非发酵革兰氏阴性菌、肠杆菌科细菌和金黄色葡萄球菌等多见；其大多属于条件致病菌，常在免疫力低下、长期住院的患者的呼吸道、尿道及一些植入体内的开放或半开放性管道内（如尿管、气管插管、深静脉置管等）长期定殖；由于这些细菌长期在医院环境内存在，在消毒剂和各种抗菌药物选择压力下，常表现为多重耐药状态，对临床常用的多种抗菌药物耐药；而且耐药基因相互之间可传递或转移，造成耐药基因在不同菌种间传播；在某种情况下这些耐药菌会出现致病状态，表现为不同程度的感染，重者可导致死亡。

多重耐药菌感染的处理是目前临床较棘手的问题之一，一方面是抗菌药物难以选择；另一方面，在定殖、轻中度感染状态下，盲目、过度使用抗感染药物不仅可筛选出耐药率更高、耐药谱更广的菌株，导致临床无药可选；而且可以出现抗菌药物相关不良反应，如肝肾功损害、继发二重感染、医疗费用增加等等。我们从2009年开始对我院轻中度的多重耐药菌呼吸道感染病例进行了相关研究，现报道如下：

1对象与方法

1.1病例选择

所选病例来源于2009年01月1日至2012年12月31日绵阳市中心医院各科室痰培养为多重耐药菌的呼吸道感染病例；诊断标准参照2005年美国胸科学会/美国感染病学会医院获得性肺炎指南解读[1]，如下：1、影像学改变（胸部CT或胸片有渗出或实变，部分有胸腔积液）；2、深咳嗽或气管导管深吸痰液作培养2次以上均为同一细菌，且为多重耐药菌；3、患者有咳嗽、咯脓性痰；4、发热、体温大于37.5°C；5、血常规示白细胞总数或中性粒细胞比例升高；呼吸困难或气管导管内吸引出脓性痰；同时具备上述第1、2两条加3、4、5三条中任一条者考虑多重耐药菌呼吸道感染病例。

纳入标准：满足上述多重耐药菌呼吸道感染病例条件的患者，同时具备条件者：①疾病评分为轻中度患者；②无严重心、肝、肾、消化道和免疫系统基础疾病；③年龄≥18岁或＜80岁；④患者本人或委托人知晓，并签署知情同意书。

剔除标准：满足上述条件者，存在下列情况之一者：①病情较重，疾病评分为重度患者；②存在其他部位细菌感染者；③妊娠或哺乳期妇女；④年龄＜18岁或≥80岁；⑤存在其他病原体如真菌感染可能者；⑥存在免疫抑制情况者。共纳入符合上述条件的病例117例。

1.2治疗方案

全部病例采用随机数字法进行随机分组，分为观察组和对照组，观察组采用生理盐水4ml/次雾化稀释痰液一天两次联合支气管镜吸痰3-5天1次治疗方法；对照组根据痰培养的药敏结果选用敏感抗生素单用或联合，据病情轻重采取口服或静脉途径；两组基础治疗如单间隔离、手卫生、纠正低蛋白血症、控制基础疾病、对症治疗、翻身拍背等措施均相同。

1.3结果评价

对两组治疗前年龄、性别、气管插管或切开时间、基础疾病及严重程度等基线情况进行记录并评价；分别记录并比较治疗3、5、7和10天症状改善、10天试验结束后复查血常规、胸片或胸部CT，通过深咳嗽或气管导管深吸痰液作细菌培养，以及观察过程中有无不良反应出现，并据这些指标来判断疗效。计算每位患者的平均每日治疗费用并进行比较评价。

1.4数据分析

数据用±s或中位数表示，应用SPSS15.0软件处理。两组基线比较采用卡方检验，疗效和不良反应差异性比较采用配对T检验，P＞0.05为差异没有统计学意义，P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1病例资料分析：

2.1.1一般情况：117例病例中，观察组有3例中途退出，其中1例死亡（非感染原因），1例因中途行肺大泡手术，1例因继发导管相关性感染；对照组有1例因为猝死而终止；剩余113例病例全部顺利完成全程研究，其中观察组54例，对照组59例。病例年龄在18～79岁，男64例，女53例，男女比例1.21：1；基础疾病及分布：其中慢性阻塞性肺病急性加重期（AECOPD）23例，占20.35%，支气管扩张19例，占16.81%，肺间质疾病8例，占7.08%，脑梗塞25例，占22.12%，心脏疾病7例，占6.19%，外伤及手术19例，占16.81%，其他12例，占10.62%。其中，曾行气管插管37例，占37.24%，机械通气时间大于3天者26例，占23.01%。

2.1.2基线比较：两组病例试验前的基础情况，在年龄、性别、基础疾病、心肺肾评价等方面比较，P值均＞0.05，差异无统计学意义，两组资料具有可比性。见表1

2.1.3两组临床资料分析：

2.1.3.1临床症状、体征、血气分析和影像学检查结果：

观察组54例病例中，除3例昏迷患者外，另外51例均有不同程度的咳嗽、咯痰，29例有自觉呼吸困难症状，14例患者出现低中度发热；40例患者肺部闻及湿罗音，3例患者肺部呼吸音粗糙，2例患者仅有肺部呼吸音降低。15例血气分析提示呼吸衰竭，其中Ⅰ型呼吸衰竭（轻度低氧血症）12例，Ⅱ型呼吸衰竭（轻度CO2滁留）3例；31例患者的血常规示白细胞总数或中性粒细胞比例不同程度升高。

对照组59例病例中，除5例昏迷患者外，另外54例均有不同程度的咳嗽、咯痰，31例有自觉呼吸困难症状，11例患者出现低中度发热；41例患者肺部闻及湿罗音，3例患者肺部呼吸音粗糙，3例患者仅有肺部呼吸音降低。19例血气分析提示呼吸衰竭，其中Ⅰ型呼吸衰竭（轻度低氧血症）12例，Ⅱ型呼吸衰竭（轻度CO2滁留）7例；42例患者的血常规示白细胞总数或中性粒细胞比例不同程度升高。

全部患者均有痰液增多，以及不同程度的痰液性状改变，痰液性状表现为白色、黄白色、黄色粘稠痰到黄脓性痰等不同程度；全部患者均有影像学（胸片或胸部CT）的渗出或实变征象，但范围较小，不符合重症肺炎的特点；其中，观察组有5例合并胸腔积液均为单侧；对照组有7例合并胸腔积液，6例为单侧胸腔积液，1例为双侧胸腔积液。

2.1.3.2两组病例痰或支气管深吸痰液培养病原菌分布构成情况

两组病例中，观察组54例患者中21例为支气管深吸痰液培养结果，占38.89%，其余为深咳嗽痰液，占61.11%；对照组59例患者中18例为支气管深吸痰液培养结果，占30.51%，其余为深咳嗽痰液，占69.49%。

两组标本病原菌分布构成情况构成情况，见表2

2.1.3.3两组病例痰或支气管深吸痰液培养病原菌药敏结果分布构成情况：

两组病例痰或支气管深吸痰液培养的病原菌均为多重耐药菌，其在药敏抗生素种类、MIC值等方面比较均无明显差异，具有可比性。

2.1.3.4两组病例治疗情况：

两组患者中，观察组54例全部完成了每天2次的生理盐水雾化稀释痰液和2-3次/例的支气管镜吸痰，其中19例患者采用了3次以上支气管镜抽吸痰液方法；对照组59例根据痰培养的药敏结果分别选用三代头孢、广谱青霉素加酶抑制剂、四代头孢或者碳青霉烯类抗生素、万古霉素等敏感抗生素单用，1例患者使用了替加环素，10例患者在此基础上联合了喹诺酮类、氨基糖苷类或者多西环素，据病情轻重采取口服或静脉途径；

两组基础治疗如单间隔离、手卫生、纠正低蛋白血症、控制基础疾病、对症治疗等均相同。

2.1.4两组治疗前后疗效比较：

2.1.4.1临床症状、体征、血气分析和影像学检查等方面：

治疗期间，观察组的患者的咳嗽、气紧均有缓解，痰液的量及性状均有不同程度好转；14例发热病例的体温在1-3天均有下降，全部病例在5天体温正常；肺部闻及湿罗音患者中，35例湿罗音全部消失，3例患者患者肺部湿罗音减少，为慢性阻塞性肺病合并呼吸道感染患者，2例肺部湿罗音无变化，为肺间质疾病合并呼吸道感染患者。呼吸衰竭患者中，13例完全纠正，2例好转。

对照组的的患者的咳嗽、气紧均有缓解，痰液的量及性状均有不同程度好转；11例发热病例的体温在1-3天均有下降，全部病例在5天体温正常；肺部闻及湿罗音患者中，37例湿罗音全部消失，2例患者患者肺部湿罗音减少，为慢性阻塞性肺病合并肺部感染患者，1例肺部湿罗音无变化，为肺间质疾病合并肺部感染患者。呼吸衰竭患者中，16例完全纠正，2例好转，1例稍加重，经无创呼吸机治疗后好转。

两组患者影像学方面在实验结束时比较，观察组为49例有好转吸收，4例影像学无变化，1例影像学较前稍加重；对照组有48例不同程度的好转吸收，7例影像学无变化，4例影像学较前有加重。

两组临床疗效比较，P值为0.067，差异无统计学意义。

2.1.4.2痰细菌培养、支气管镜吸出液细菌培养方面：

试验结束后，复查两组病例的深咳嗽痰液或支气管深吸痰液细菌培养结果，观察组有34例患者痰液细菌学阴转，20例患者痰液培养仍阳性，其中为同一细菌者11例，9例为另一细菌，细菌清除率为62.96%；对照组有38例患者痰液细菌学阴转，21例患者痰液培养仍阳性，其中为同一细菌者17例，4例为另一细菌，细菌清除率为64.41%。

两组患者细菌清除率比较，P值为0.071，差异无统计学意义。

2.2两组不良反应发生情况：

两组患者的不良反应，观察组主要为雾化吸入者出现一过性的支气管痉挛，咳嗽、气紧加重；支气管镜吸痰的相关反应如咽喉疼痛不适，一过性发热；经对症处理上述不良反应均缓解；无严重不良反应发生。对照组有2例出现药物热；5例出现肝功酶学升高，经停药后3-5天复查下降，考虑为药物所致；4例继发有真菌感染。两组比较P值为0.042，＜0.05，差异有统计学意义。

2.3两组治疗费用差异情况：

经比较，观察组较治疗组在两组治疗措施不同方面的相关费用有明显差异，观察组费用主要集中在支气管镜和雾化吸入方面，对照组费用主要集中在抗生素药物方面；而且对照组人均费用明显高于治疗组，两组比较，P值0.025，＜0.05，差异有统计学意义。

3讨论

随着人口老龄化，医疗水平的提高，有创抢救措施的增多，许多疾病生存期延长，但由于慢性阻塞性肺病、支气管扩张或肺间质性疾病等[2]本身存在呼吸道结构病变，纤毛运动及清除能力下降，细菌容易定殖或负荷过重，加之住院时间延长，可能合并多种基础疾病，造成呼吸道感染多重耐药菌感染日益增多，关于其抗生素的选择、疗效及不良反应等方面面临临床困境。

关于呼吸道病原菌的定殖与感染，长期以来存在争议，有学者建议痰液培养前的细胞学涂片检查和定量或半定量细菌培养[3、4]进一步鉴别。但由于程序繁琐，花费较大且费时，故临床难以普遍开展。故临床上常常根据患者痰液量和性状的变化、患者气紧、呼吸困难等症状加重，肺部啰音的增多以及影像学的渗出或实变等方面来综合判断。本研究中，全部患者均符合或部分符合上述条件[1]，满足多重耐药菌呼吸道感染的诊断。耐药菌构成情况与我国[5]总体分布情况类似，泛耐药鲍曼不动杆菌为首位。

对于多重耐药菌感染的处理，虽然有多种抗生素选择方案[6、7、8]，但是目前尚无法达到细菌学的彻底清除；在临床工作中，过度使用杀菌力特强的广谱抗生素不仅不能有效清除细菌，而且会诱发更广谱的耐药菌生长或继发真菌感染，同时增加抗生素的药物不良反应，增加医疗费用。

叶勇[9]等作者曾回顾性分析泛耐药鲍曼不动杆菌肺炎患者，停用抗生素组和继续使用抗生素组（头孢哌酮舒巴坦联合米诺环素）疗效之间差异有统计学意义，停用抗生素组效果优于继续使用抗生素组。有文献报道，采用多种办法降低呼吸道的细菌负荷能有效降低呼吸道的细菌定殖量，能预防或治疗呼吸道的轻中度感染病例，降低气道高反应[10]等；同时减少抗生素的使用，延缓细菌耐药性的发展，减少由于过度使用抗生素导致的医疗费用增加和不良反应发生率升高。

在本研究中，我们通过雾化痰液稀释剂，拍背和支气管镜吸引等促进痰液引流排除细菌以及雾化部分抗生素等来降低呼吸道细菌的过重负荷来达到有效缓解或控制呼吸道多种耐药菌的轻中度感染。通过比较发现，这些非抗生素抗菌方法（观察组）与使用抗生素抗菌方法（对照组），临床疗效相当，对照组在改善呼吸道感染症状、降低呼吸道标本细菌培养阳性率等方面并不优于观察组；而且，通过本研究，我们还发现，对照组与观察组比较，其药物不良反应、继发二重感染、增加药品费用等方面有显著差异，对照组更容易出现药物热和肝功损害，更容易继发二重感染，且药品费用也居高不下，增加患者的经济负担和身体负荷。

综上述，在呼吸到多重耐药菌感染病例中，使用抗生素抗菌治疗方法并非有益；我们认为，在轻中度患者，除了多重耐药菌隔离，手卫生，尽量无菌操作等措施预防和治疗外，多途径、多形式的促进痰液引流，降低呼吸道细菌负荷等治疗优于盲目的使用或增加抗生素的种类和剂量。

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