糖尿病肾病发病机制研究进展赵艳茹刘育军

糖尿病肾病发病机制研究进展赵艳茹刘育军

赵艳茹刘育军

赵艳茹刘育军（通讯作者）（上海市中医药大学200062）

【摘要】随着糖尿病患病率的逐年升高，糖尿病肾病（diabeticnephropathy,DN）的患病率亦不断提高，DN是糖尿病最常见的微血管并发症，也是糖尿病患者残与死亡的重要因素之一。如不积极治疗，最终可发展为终末期肾病。随着祖国医学和现代医学对DN发病机制研究的不断深入，新的治疗措施将不断被提出。

【关键词】糖尿病肾病发病机制

【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）01-0066-02

1祖国医学对DN的认识

1.1病因研究祖国医学中并无DN这一疾病名称，但其大致可归属为中医中的“消渴”、“水肿”等范畴，且古代医学文献对其早有记载。《外台秘要》引《古今录验》云：“渴而饮水不能多，但腿肿，脚先瘦小，阴痿弱，数小便者，此为肾消病也”。《医宗金鉴》消渴篇亦有消渴病“若不能食，湿多苔白滑者，病久则转变水肿”。祖国医学认为禀赋不足、饮食不节、劳欲过度、情志失调为糖尿病肾病的病因。宋朝陈无译《三因极一病证方论》言：“消肾属肾，盛壮之时，不自谨惜，快情纵欲，极意房中，年长肾衰……唇口十焦，精溢自泄，不饮而利”。

1.2病机研究中医多数认为糖尿病肾病的基本病机特点为本虚标实，本虚以脾肾亏虚为主，标实指痰浊、水湿、瘀血等。消渴迁延日久不愈，耗气伤津，伤及脾肾，导致气阴两虚；由于阴阳互根互生，病程日久，阴损及阳，阳气无以化生，最终导致阴阳俱虚。肾体虚损劳伤，内生之痰瘀郁热，胶结化毒，毒、痰、瘀互结，郁滞在肾络，肾络阻滞，诸症丛生。

2现代医学对DN的认识

现代医学认为DN的发生及发展是多种因素综合作用的结果，其发病机制复杂，目前为止仍未完全明了。但已知道涉及遗传因素、糖代谢异常、血流动力学改变、炎症介质、细胞因子等多因素多环节，其中，高血糖是发生肾脏损伤的先决条件[1]。

2.1遗传因素

有大量证据支持DN具有遗传易感性、家族聚集性和种族差异性。瑞典和美国的糖尿病家庭的家族研究已经证明，家庭中有二个或以上的孩子的，临床上定义为糖尿病的孩子发展成为糖尿病肾病的几率是其他孩子的四倍[2]。目前关于DN遗传因素研究最多的是基因多态型，已有几项研究表明促进遗传易感性的等位基因发现在其以内或近似有特定基因的参与，如血管紧张转换酶（ACE）基因或血管紧张素原（AGT）基因[3]。多数人认为在基因组和与疾病相关的等位基因的相关单倍型鉴定内有单核苷酸多态性的发现[4]。基因多态性的发现对于DN发病机制的探索有了进一步的帮助。

2.2糖代谢异常因素

2.2.1多元醇通路激活AR和SDH是多元醇通路的两个酶，这两种酶的作用是使细胞内的葡萄糖转化生成山梨醇和果糖。正常情况下，该通路葡萄糖代谢非常少，但长期的高血糖会激活AR和SDH，使葡萄糖转换成山梨醇和果糖，而山梨醇不易透过细胞膜且果糖极小进一步代谢，因此细胞内的山梨醇和果糖会大量堆积，造成细胞内渗透压增加，细胞水肿、受损，同时细胞内肌醇和谷胱甘肽水平下降，细胞组织缺氧，从而促使DN的发生与发展[5,6]。

2.2.2蛋白质非酶糖基化大量研究证明，长期高血糖会引起体内蛋白质、核酸及脂质等大分子物质非酶糖基化及由此形成的AGEs在DN的发病机制中起重要作用，是DN发病机制的主要因素之一[7]。AGEs的形成可使肾小球基底膜结构改变，滤过膜功能损伤，ECM增生，导致肾小球硬化和蛋白尿产生。此外，AGEs与糖基化终产物受体结合，可以激活细胞信号通路，释放细胞因子及炎性介质，促进糖尿病肾病的发生与发展[8]。

2.2.3蛋白激酶C（PKC）激活PKC是细胞内信号转导通路的关键酶，在DN的发病中起重要作用。高糖直接增加PKC的表达，导致DM早期肾小球高灌注、高滤过；改变ECM和GBM结构，导致是肾小球毛细血管通透性增加；直接刺激系膜细胞和内皮细胞分泌ECM增多；通过AP-1，上调TGF-β1的表达，进而促进ECM合成增加；上调细胞粘附因子的表达，加速肾小球损伤[9]。近年发现，有蛋白尿的糖尿病患者，其血浆PKC浓度明显增高，且随尿蛋白含量的增加而增加；抑制PKC的活性可以延缓或阻止DN的发生发展[10]。

2.2.4氧化应激增强氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)产生过多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系统和抗氧化系统之间严重失衡，从而导致组织损伤。ROS是氧元素在机体内进行氧化还原反应中的产物，体内还同时存在ROS的清除体系，使机体内的ROS处于动态平衡，不致于引起机体损伤。糖尿病高糖状态直接导致氧化应激的增加和反应性氧中间产物(ROS)的过度生成。ROS如果在体内过多聚集，对蛋白质、核酸、脂类等多种物质均有损害作用。ROS能够损害肾小球基底膜以及上面的膜裂孔而导致蛋白尿和肾小球纤维化[11]。

3血流动力学因素

肾脏血流动力学的改变是DN发生发展的重要原因。初始阶段，DN主要表现为肾小球高压力、高滤过和高灌注。肾小球高滤过和高内压导致肾小球局灶性硬化，且伴有系膜基质扩张和GBM增厚。[12-13]而血流动力学改变所致的机械力可诱导TNF-α、VEGF和TGF-β1的释放，以及胆固醇和甘油三脂的产生，从而促使胞外基质蛋白堆积造成系膜增生和肾小球硬化，肾小球功能丧失[14]。

4炎症作用

目前DN被认为是一种炎症性疾病[15]。Nathan曾提出[16-18]，炎症是任何组织对创伤、感染、缺血、毒素以及自身免疫等损伤因素反应而产生的各种分子与细胞的一系列相互作用过程；胶原沉积与纤维化是炎症铸成永久损伤的病理过程。而多项临床研究也证明了炎症参与了DN的发生、发展[19]。因此，炎症机制在DN发病中的作用越来越受到重视。

DN的早期阶段主要是单核/巨噬细胞的浸润，聚集到肾脏的单核细胞活化增殖为巨噬细胞，进一步诱导炎症细胞因子的产生。因此，循环中炎症的一系列标记物比如IL-1、IL-6、IL-18和TNF-a在DN中表达增加，它们与蛋白尿的产生和疾病的进展密切相关。MCP-1是强有力的单核细胞/巨噬细胞的趋化因子，而肾脏MCP-1是小管上皮细胞通过NF-kB途径激活合成的，募集单核/巨噬细胞到肾小球和小管间质，浸润的单核/巨噬细胞又会释放炎症细胞因子，最终导致小球硬化、小管萎缩和间质纤维化。MCP-1与其受体CCR2结合，还会诱导细胞间黏附因子1（ICAM-1）的产生，增强单核细胞的黏附和浸润[20]。此外，也有研究表明脂肪细胞因子、其他趋化因子、Toll样受体等因子也参与到DN的炎症作用当中，对DN有重要影响[21-23]。DN时炎症的发生是由多种炎症因子相互联系，协同其他机制，在各种通路的下游环节导致的。

5细胞因子

目前研究发现与DN发病有关的细胞因子按其作用特点大致分为：参与肾小球血流动力学改变的细胞因子如胰岛素样生长因子（IGF-1）和血小板源生长因子（PDGF）；参与细胞肥大的如转化生长因子（TGF-β）和IGF-1；参与细胞外基质代谢的如TGF-β，IGF-1和PDGF；参与细胞增殖的如PDGF和成纤维细胞生长因子（FGF）；影响胰岛素信号传递的如肿瘤坏死因子（TNF-a）和IGF-1；参与细胞凋亡的如TNF-a和TGF-β1。上述细胞因子在血糖、AGEs、PKC活性、血管活性因子、血流动力学改变等因素调控下，相互影响，相互制约，构成了糖尿病肾病发病过程中复杂的细胞因子网络，其中以TGF-β1为核心因子[24]。TGF-β1被认为是一种多潜能生长因子纤维化和炎症细胞因子，参与肾脏的免疫调节和纤维变性，是DN复杂的细胞因子网络的核心因子，活化的TGF-β1导致足细胞凋亡和增加细胞外基质的沉积，导致裸露的GBM附着到鲍曼曩，启动了肾血管球硬化[25]。它还能刺激ECM成份，如胶原I、IV、纤连蛋白等异常增加，使一些ECM降解所需酶的产生减少，活性降低，同时使一些抑制蛋白酶活性物质的产生增加，出现细胞外基质的堆积，导致DN的发生发展。

综上所述，引起DN的因素是多方面的，各因素间又相互影响，因此,在DN的防治中要严格控制高血糖,改善微循环,终止或逆转血流动力学异常及纠正诸多细胞因子的失衡以减少和延缓DN的发生发展,提高患者的生存质量。且进一步研究DN的发病机制将有重要的指导意义。

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