重组人P53腺病毒注射液在外周血管介入中的应用

重组人P53腺病毒注射液在外周血管介入中的应用

马永全王辉杜芳王庆康张金生杨曼春

马永全1王辉1杜芳1王庆康1张金生1杨曼春2

（1郑州解放军153医院肿瘤科450042；2荥阳市中医院妇产科450042）

【中图分类号】R739【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）39-0028-02

【摘要】目的探讨重组人P53腺病毒注射液配合化疗药物经外周血管介入途径治疗恶性肿瘤的疗效。方法对42例腹部中晚期恶性肿瘤患者经股动脉插管至肿瘤供血血管，注入重组人P53腺病毒注射液、化疗药及栓塞剂。结果42例患者全部有效，治疗后，临床症状缓解，生活质量提高。结论重组人P53腺病毒注射液在外周血管介入治疗中的效果显著，为介入用药的一种新选择。

【关键词】重组人P53腺病毒介入化疗恶性肿瘤动脉栓塞

重组人P53腺病毒注射液(rAd-p53,Gendicine,今又生)为一新的基因治疗药物，近年来在肿瘤治疗领域得到了广泛应用。我院在常规外周血管介入的基础上引入该药，对42例腹部恶性肿瘤病人实施治疗,收到较好效果。现报告如下:

1临床资料

1.1一般资料:自2007年6月～2011年3月间,科室共收治IIIb以上的腹部恶性肿瘤42例,其中肝癌11例、胰腺癌2例、肾癌1例、宫頚癌6例、子宫内膜癌3例、卵巢恶性肿瘤13例、直肠恶性肿瘤4例、阴道癌2例；年龄24～67岁,平均42岁；所有病例均经MRI、CT、彩超、病理及妇科检查证实；42例中病灶与周围组织分界不清21例，两个以上病灶者12例，单病灶者9例,主要临床症状和体征有腹痛腹胀、发热、腹水、黄疸、阴道不规则出血、阴道异常分泌物增多、下腹坠胀、尾骶痛、血尿等。上述病例均在介入适应症范围。介入治疗前在外院静脉化疗者13例,普通介入治疗4例，余均为初治。

1.2方法:所有病人均经股动脉穿刺,置入导管鞘后送入猪尾导管,根据病变部位的高低，将猪尾导管置于腹主动脉高于病变部位1-2椎体处,高压注射器设定20ml/秒的射速注入40ml～50ml造影剂造影,寻找肿瘤供血血管。找到供血动脉后，再换用Cobra5F或4F导管,将导管超选择送至肿瘤的供血动脉,注入rAd-p53和相关化疗药物，然后再以碘油和化疗药物的混悬油剂栓塞肿瘤供血动脉。对盆腔有双侧血管供血的肿瘤则先超选择对侧的肿瘤供血动脉，灌注并栓塞后再利用导管成襻技术将导管超选择至同侧的髂内动脉,用超滑导丝引导导管至肿瘤供血动脉,如果成襻技术不成功再选择对侧股动脉穿刺，技术同上。

1.3药物的选择及用量：rAd-p531×1012VP/(mL•支)×2，5-氟尿嘧啶（5-Fu）500mg/m2，阿霉素（ADM）50mgg/m2，顺铂（DDP）30mg/m2，丝裂霉素（MMC）8mgg/m2，恩丹西酮4mg，地塞米松10mg，碘油10ml-20ml，以上药物配合选用，根据病人的评分酌情加减。术后静脉滴注rAd-p531×1012VP/次/周，连用3周。以后根据病人病情及意愿4-6周后重复。

1.4疗程42例患者股动脉插管介入65例次(其中17例介入2次，6例3次)，所有病人均在手术4周后进行影像学检查，评价治疗效果。第2、第3次介入也在4周-6周后进行。

1.5设备耗材西门子C型臂数字减影机，18G血管穿刺针、导管鞘、导丝、超滑导丝、5F猪尾导管，4F或5F选择性导管（肝管，VER管，猎人头管），高压注射器等。

2结果

2.1疗效65例次手术均插管成功,其中48例次，导管超选择送达肿瘤供血动脉,经注射造影剂,肿瘤血管显影清楚后注入rAd-p53及化疗药物，然后给该供血动脉进行了栓塞，栓塞剂用碘油10ml+ADM20mg乳化成混悬油。该48例中有17例在4周以后进行第2次介入，有6例4周-6周后以后又进行第3次介入。另外17例造影后，发现肿瘤血供较弥散，没有明显的主供血血管，为了避免影响到其他的主要脏器血供，只进行了药物灌注。65例次介入中有6次为双侧股动脉穿刺。所有病人经治疗后效果显著,尤其是经过第2次和第3次介入后尤为明显，临床症状明显减轻或消失,经相关检查显示,肿瘤较术前不同程度缩小，生存生活质量明显提高。

2.2不良反应动脉灌注栓塞的副作用及并发症主要有发热(38℃左右)，腹部、腰骶部、会阴部疼痛，消化道反应(恶心、呕吐)及骨髓抑制。本组病人中有56例次的病人术后数天内出现了轻微消化道反应，腹部疼痛。4例次病人术后出现了双侧臀部及髋关节疼痛。这些症状经经活血化瘀，局部理疗和对症处理后均得到缓解。另外股动脉穿刺部位血肿也是介入化疗的并发症之一，但只要术前准备充分，严格无菌技术，拔管后局部压迫准确，适当，局部血肿可以避免。本组中有3例出现了血肿，经过硫酸镁湿敷散瘀处理，一周后恢复，没有发生溃烂和感染。还有个别病例在手术过程中因局部剧裂疼痛不得不终止灌注和栓塞，其原因可能与灌注时局部组织缺血和栓塞剂溢出肿瘤的供血血管以外有关。在处理这种情况时，不要立即拔出导管，应尝试减慢灌注速度，栓塞时导管头端尽量接近肿瘤根部血管,避免栓塞剂溢出肿瘤供血血管以外。如果栓塞难以做到超选则应尽量避开重要脏器的供血，如胆囊动脉、髂内动脉壁支、臀上支等，防止这些血管的栓塞引起的局部疼痛和坏死。

3讨论

3.1背景介入治疗在恶性肿瘤中的应用已多有报道[1，2],从术前减瘤到术后复发复治均取得了较好的疗效。rAd-p53是近几年开发研制出的一种新型基因治疗药物，主要是恢复和增强抑癌基因的功能，因为人类肿瘤的发生50%与p53基因突变有关，其突变也是影响化疗、放疗效果的重要因素，向肿瘤细胞中引入野生型p53基因,不仅可以直接逆转肿瘤细胞恶性表型,也可以提高化疗及放疗效果,改善患者预后。rAd-p53是世界上首个获准上市的肿瘤基因治疗药物[3]，近年来有关rAd-p53治疗恶性肿瘤的报道逐渐增多，用法多数是瘤内注射结合静脉应用，通过介入方法直接注入肿瘤供血血管内的用法报道不多。该研究的目的就是探讨将rAd-p53通过外周血管介入途径直接灌注肿瘤的供血血管，结合化疗药物及栓塞，研究rAd-p53这个基因药物的治疗优势。

3.2临床意义放射介入是在X线引导下,经皮穿刺股动脉,将导管选择性地插入髂内动脉或超选择地插入肿瘤供血血管，为向肿瘤内灌注rAd-p53、化疗药物及栓塞提供途径。通过该途径选择性地增加肿瘤内的基因药物浓度,使肿瘤细胞高表达野生型p53基因，从而起到“分子警察”和介导细胞凋亡作用[4]。同时灌注的化疗药物和肿瘤供血血管栓塞又进一步提高抗癌药物疗效,降低全身副反应。其优点是①药物直接进入肿瘤供血动脉,浓度较高,作用集中;②避免了药物经肝、肾组织而破坏、排泄;③减少了药物与血浆蛋白结合的机会；④动脉化疗栓塞剂的使用延长了局部rAd-p53与抗癌药物的作用时间，使灌注的药物不被后续供血所带走，增加对癌细胞的杀伤力，亦降低全身的毒性反应。⑤肿瘤组织缺血更增加癌细胞对化疗药物敏感性，因此其效果更优于全身用药[5]。

3.3临床应用与疗效将化疗药物通过外周血管介入途径,直接灌注肿瘤的供血血管与全身静脉用药相比,无论是对肿瘤的杀伤、缓解临床症状、减轻毒副作用、和防止转移和复发,都有明显的优势[5]。在介入治疗后接受根治手术的患者,术中可明显见到肿瘤缺血、坏死、萎缩、部分脱落,瘤体内有血栓形成,瘤体与周围组织界限明确,易于剥离,术中出血减少,手术时间也较非介入治疗者短[6]。说明介入治疗在恶性肿瘤的治疗中具有很高的地位。把rAd-p53引入到介入治疗中从理论上讲疗效会更加明显。本组42例的治疗结果也说明了重组人P53腺病毒注射液在外周血管介入中具有非常好的临床疗效。所有病人经治疗后均提高了生存生活质量,明显减轻了症状,延长了患者的生存时间。

参考文献

[1]成文彩，等.骼内动脉栓塞化疗提高妇科恶性肿瘤疗效的探讨[J].中华妇产科杂志，1992,27(5):370

[2]张淑爱.妇科复发转移性肿瘤介入治疗疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2003,12(11):1168～1169

[3]肖庚富，齐义鹏，程璇等.携带p53基因的重组腺病毒的构建及对肿瘤细胞抑制的研究[J].生物工程学报,1999,15(4):517

[4]杨立群，王瑞林，王惠等.P53基因状态与应用今又生的疗效研究[J].中外医疗，2009,31:16～17

[5]邹新忠.放射介入动脉灌注、栓塞治疗妇科恶性肿瘤[J].河南肿瘤学杂志,2001,4,14(2):125～126

[6]肖静.妇科恶性肿瘤120例临床分析[J].亚太传统医药,2008,4(10):89～90