锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液在类风湿关节炎中的研究进展

锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液在类风湿关节炎中的研究进展

梁坤李诗运

梁坤李诗运(海南省人民医院海南海口570311)

【中图分类号】R684.3【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2011）08-0963-03

类风湿关节炎(RA)是一种以关节病变为主，病程长、易反复发作，且致残率很高的慢性自身免疫性疾病，目前尚无根治的特效药物。锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液，治疗RA取得了较为满意的效果，该药靶向性强，用药量少，安全性好，调节人体自身免疫功能、改善RA临床症状及修复破骨作用。本文拟就锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液治疗RA的相关研究进展作一综述。

锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐(Technetium[99Tc]methylenediphosphonate,99Tc-MDP)注射液，商品名云克，是我国自主研制成功的新药，其主要成分是锝[99Tc]经氯化亚锡还原后与亚甲基二膦酸盐(MDP)形成的螯合物。前者能清除体内自由基及免疫复合物，进而调节机体的免疫功能；后者能抑制前列腺素及组胺等炎性因子的释放，抑制巨噬细胞产生白介素-1，具有抗炎、抗风湿作用，从而抑制急性炎症反应。此外,99Tc-MDP还可通过调节人体自身免疫及调节骨代谢而发挥作用。

199Tc-MDP的药代动力学

药动学试验表明[1]，99Tc-MDP血浆结合率约为80％，吸收后的药物约20％～60％被骨组织迅速摄取，骨中达峰时间约为用药后2h，其余部分能迅速以原型经肾排泄消除，用药后24h内99％以上的体内存留药物集中于骨，直接发挥治疗作用，这与常规药物需保持一定血药浓度才能发挥药效不同。由于锝[99Tc]的半衰期极长而β射线的能量很低，可以看作相对稳定的同位素，在药品中是不具有放射性的微量元素，对患者无辐射。当骨损伤时，人体骨骼含有大量的羟基磷灰石结晶，具有很大的表面积，可对膦酸化合物进行化学吸附。当99Tc-MDP进入关节腔到达滑膜炎症部位或异常的骨骼区域时，即与该处未成熟的胶原结合或被羟基磷灰石结晶吸附，这样能较长时间发挥药物的物理和化学效应，起到治疗作用。由于滑膜是半透膜，一般药物不易到达，而MDP具有良好的透膜作用，将锝[99Tc]载入关节腔，使其能近距离对病变部位发挥治疗作用。

299Tc-MDP在RA中的作用机理

类风湿关节炎(Rheumatoidarthritis，RA)是一种累及周围关节为主的多系统性炎症性的自身免疫疾病，临床表现为受累关节疼痛、肿胀、功能下降，病变呈持续、反复发作过程，随着病程的进展，致残率极高，在我国的患病率为0.32%～0.36%，男女比为1∶2。RA患者因体内自由基增多引起超氧化物歧化酶系统的紊乱，导致炎症组织损伤的加重，以及类风湿关节炎滑膜分泌的金属蛋白酶，可直接破坏软骨[2]。

研究[3，4，5，6]发现99Tc-MDP能明显降低PGE和HA水平[2]。其中99Tc-MDP能明显抑制巨噬细胞产生白介素-1(IL-1)的水平，抑制前列腺素E的产生和释放；而MDP通过整合金属离子降低胶原酶对关节滑膜组织的破坏作用，99Tc可通过自身得失电子不断清楚人体内的自由基，保护超氧化物歧化酶(SOD)活力，具有明显的抗炎镇痛作用。

2.199Tc-MDP降低炎性细胞因子水平。VandenBerg等[3]发现白介素(IL)-1和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是RA炎症过程中主要的破坏性细胞因子。活化的巨噬细胞分泌细胞因子IL-1和TNF-α，刺激内皮细胞增生和内皮黏附分子表达，协助淋巴细胞和巨噬细胞的跨内皮迁移，并促进新生血管形成。此外，TNF-α等还能促进纤维细胞样B型滑膜细胞的增生，进而合成并分泌多种蛋白多糖、透明质酸、细胞因子和金属蛋白酶等破坏软骨的酶[5]，引起关节滑液增多、关节肿胀和晨僵等临床症状。因此，抑制IL-1和TNF-α的活性对于控制RA病情进展至关重要。罗卉等[4]发现，99Tc-MDP明显减轻Ⅱ型胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠的关节炎症状，延缓关节破坏的进展，同时99Tc-MDP可降低血清炎症细胞因子IL-1β的水平，推测这可能是其治疗RA的机制之一。顾强荣等[5]用99Tc-MDP治疗大鼠佐剂型关节炎，发现大鼠关节左右径宽度及关节炎指数减小，血清TNF-α和IL-1β水平降低，关节核素显像感兴趣区放射性比(T/NT)减小，组织病理检查滑膜组织增生和炎性细胞浸润程度相对较轻。吴永刚等[6]揭示99Tc-MDP有抑制RA患者外周血单核细胞IL-1的分泌及细菌脂多糖(LPS)的促分泌作用。

2.299Tc-MDP降低促炎细胞因子的机制。丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activatedproteinkinases，MAPK)是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，MAPK是细胞内重要的信号转导分子。已经证实在RA患者的滑膜中存在MAPK3条激酶途径的激活[7]，MAPK的激活可活化下游转录因子，进一步上调TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎症因子的表达，是RA局部和全身炎症持续存在的重要机制。扶琼等[8，9]发现在RA患者外周血单个核细胞(PBMC)中，磷酸化p38的表达较正常对照显著增高，99Tc-MDP能抑制RA患者PBMCp38激酶的磷酸化，下调其下游炎症因子IL-1β和IL-6的表达，提示这可能是99Tc-MDP治疗RA等自身免疫性疾病的机制之一。

2.399Tc-MDP降低类风湿因子(RF)水平。RF是诊断RA和判断RA病情活动程度、药物效果以及预后的一个指标，包括IgM-RF、IgG-RF和IgA-RF。研究发现99Tc-MDP可降低异常的RF水平[10]。

2.499Tc-MDP有延缓和修复骨侵蚀的作用。罗卉等[4]在分别用99Tc-MDP和甲氨蝶呤治疗Ⅱ型CIA大鼠模型中，99Tc-MDP组软骨破坏和骨质破坏评分低于甲氨蝶呤组，表明99Tc-MDP可明显减轻关节炎症状，延缓CIA大鼠病理学的进展，尤其在延缓软骨和骨质的病理学破坏方面较突出。在已出现多关节变形严重功能障碍的晚期RA中，99Tc-MDP还可修复骨质和改善关节间隙[11]。

2.599Tc-MDP具有抑制骨质破坏因子的作用。骨量的保持不仅取决于破骨细胞吸收功能和成骨细胞功能的强弱，还决定于参与骨代谢的生长因子、细胞因子和全身激素的调控[12]。RA的炎症滑膜组织可以大量产生IL-lα、IL-1β、IL-11和TNF-α等细胞因子，促进破骨细胞的生成、提高破骨细胞的活性和/或延长破骨细胞的存活期。其中，IL-1和TNF-α在RA局灶性骨侵蚀的发病机制中尤为重要。99Tc-MDP治疗RA后血清中IL-1β、TNF-α等细胞因子水平均显著降低[13]。

众多研究发现[14，15，16]并证实经99Tc-MDP治疗后，RA患者的晨僵时间、握力、压痛和肿胀关节数、关节压痛和肿胀指数、休息痛及医师对病情的估计等临床指标均有显著改善，血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)、血小板计数等炎症指标明显下降，血清中IL-1β、TNF-α等细胞因子水平均显著降低，提示该制剂可能有控制关节病变进展的作用。

2.699Tc-MDP具有抑制基质金属蛋白酶(MMPs)的作用。MMPs是参与关节破坏的重要酶类，可降解关节中几乎所有的重要成分。其中，MMP-3是MMPs中一种重要的成员，可以对基质起广泛作用，还参与MMPs的级联激活反应，活化MMP-1、MMP-8、MMP-9。组织抑制物-1(TIMP-1)是特异性的MMPs活性抑制物，除了能抑制已激活的MMPs的活性以外，还能阻止或延缓酶原型MMPs转变为激活型MMPs。正常情况下，两者组成相对平衡的系统，病理条件下则表现为两者的失衡。在RA的发病机制中，MMPs受到多个因素的异常调节而过度表达，参与了血管翳的侵蚀及软骨和骨质的破坏过程[17]。谢艳莉等[18]研究表明，99Tc-MDP可明显降低MMP-3mRNA表达水平，对TIMP-1mRNA表达水平无明显的影响，减轻MMP-3与TIMP-1表达的失衡。顾光等[19]也发现RA患者经99Tc-MDP治疗后血清MMP3水平有明显下降。

399Tc-MDP在RA中研究展望

目前RA治疗主要是缓解病情药物。但这类药物起效时间较慢，不能在短时间内缓解症状，但复发率较高，副作用较大。非甾体类抗炎药虽在一定程度上减轻关节肿痛，但不能阻止骨关节破坏，激素类药物可以缓解症状，但是可能加重骨质疏松从而加重病情，慢作用抗风湿药物有一定疗效，但在消化道反应及白细胞和血红蛋白减少等副作用，使很多患者不愿接受其治疗。目前虽然有抗肿瘤坏死因子如依那昔普、英夫利昔等疗效较明确，但因高昂的价格使许多患者不能承受。来氟米特相对MTX起效较快，但单纯应用疗效不甚满意。近年来，临床上运用99Tc-MDP治疗RA疗效肯定，但用药时间及剂量各有不同[20，21，22]。目前对其机制的研究还不够深入。只有深入掌握其作用机制后，才能更好地指导临床用药。

参考文献

[1]冯海霞.云克[J].中国新药杂志，2002,11(5):405

[2]MazzettiI,GrigoloB,BaiziRM,etal.Serumcopper?zincsuperoxidedismutaselevelsinpartentswithrheumatoidarthritis.IntJClinLaborRes,1996,26(4):245～249

[3]VandenBergW.Theroleofcytokinesandgrowthfactorsincartilagedestructioninosteoarthritisandrheumatoidarthritis[J].JRheumatol,1999，58(3):136

[4]罗卉，左晓霞，谢艳莉，等.云克对胶原诱导性关节炎大鼠的治疗作用及对血清IL-1β的影响[J].医学临床研究，2006,23(9):141

[5]顾强荣，王黎明，徐燕，等.99Tc-MDP治疗大鼠佐剂型关节炎的实验研究[J].医学研究生学报，2008,21(2):141

[6]吴永刚，马琦琳，刘国锋，等.99Tc-MDP对类风湿关节炎患者外周血单核细胞产生细胞因子的影响[J].湖南医科大学学报，2002,27(2):173

[7]SchettG，Tohidast-AkradM，SmolenJS,etal.Activation,differentiallocalization，andregulationofthestress-activatedproteinkinases，extracellularsignal-regulatedkinasekinase,c-JunN-terminalkinase，andp38mitogen-activatedproteinkinase，insynovialtissueandcellsinrheumatoidarthritis[J].ArthritisRheum,2000，43(11):2501

[8]JohnsonGL，LapadatR.Mitogen-activatedproteinkinasepathwaysmediatedbyERK，JNK，andp38proteinkinases[J].Science，2002，298（5600）：1911

[9]扶琼，石咏中，罗卉，等.RA患者PBMC内MAPK途径的活化及99Tc-亚甲基二膦酸盐对其的影响[J].中华风湿病学杂志，2006，10（3）：149

[10]HuangAB，YuLK，ShenLX.Effectoftechnetium-99conjugatedwithmethylenediphosphonateonIgM-RF,IgG-RFandIgA-RF[J].JournalofHuazhongUniversityofScienceandTechnology（MedSci），2003，23（3）：266

[11]袁济民.云克治疗晚期类风湿关节炎多关节变形严重功能障碍2例[J].中华风湿病学杂志，2000，4(增刊)：88

[12]WeinsteinRS，MenolagasSC.Apoptosisandosteoporosis[J].AmTMed，2000，108（2）：153

[13]穆荣，陈适，栗占国，等.99Tc-亚甲基二膦酸盐在类风湿关节炎的疗效及其对炎性细胞因子的抑制作用[J].中华风湿病学杂志,2004，8(1):39

[14]李芬,田静,吴轰,高洁生.99Tc-MDP(云克)治疗老年发病的类风湿关节炎的临床疗效[J].中国老年学杂志.2006年2月第26卷.264-265

[15]智良,郭红军,陈燕.核素云克治疗类风湿关节炎42例疗效观察[J].陕西医学杂志,2005,35(3):329-330

[16]李艳，邹式文，林芬，郑祥雄.云克(99Tc-MDP)联合慢作用药物(DMARDs)治疗类风湿关节炎的临床研究[J].福建医药杂志，2004(3),26,1-3

[17]CalrinaAI，LampaJ，EmeslammeslamS，etal.Anti-tumournecrosisfactor(TNF)-alphatherapy(elanercep)down-regulatesserumMatrixmetalloproleinase(MMP)-3andMMP-1inrheumatoidarthritis[J].Rheumatology(Oxford),2002,41(4):484

[18]谢艳莉，罗卉，左晓霞，等.99Tc-亚甲基二膦酸盐对胶原诱导性关节炎大鼠的治疗作用及其对滑膜MMP-3和TIMP-1的影响[J].中华风湿病学杂志,2006，10(7):406

[19]顾光，魏平，陈海英，等.锝亚甲基二膦酸盐治疗类风湿关节炎及对基质金属蛋白酶3的影响[J].临床荟萃，2005,20(17):991

[20]BasuS,NairN,et.Stablediseaseandimprovedhealth-relatedqualityoflife(HRQoL)followingfractionatedlowdose131I-metaiodobenzylguanidine(MIBG)therapyinmetastaticpaediatricparaganglioma:observationonfalse“reverse”discordanceduringpre-therapyworkupanditsimplicationforpatientselectionforhighdosetargetedtherapy.BrJRadiol.2006Aug;79(944):e53-8

[21]BasuS,NairN,AwasareS,TiwariBP,AsopaR,NairC.99Tc(m)(V)DMSAscintigraphyinskeletalmetastasesandsuperscansarisingfromvariousmalignancies:diagnosis,treatmentmonitoringandtherapeuticimplications.BrJRadiol.2004Apr;77(916):347-61

[22]SahinM,BasogluT,BernayI,YapiciO,CanbazF,YalinT.Evaluationofmetastaticbonediseasewithpentavalent99Tc(m)-dimercaptosuccinicacid:acomparisonwithwhole-bodyscanningand4/24hourquantitationofvertebrallesions.NuclMedCommun.2000Mar;21(3):251-8