心血管疾病与胆红素的关系

心血管疾病与胆红素的关系

潘孝明

潘孝明（海南省农垦桂林洋医院571127）

【中图分类号】R540【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）1-0167-03

【摘要】胆红素可作为肝胆疾病的一个检测指标，并作为肝胆疾患的诊断标准之一。目的讨论心血管疾病与胆红素的关系。方法查阅文献资料并结合个人临床经验进行归纳总结。结论近年来研究表明，胆红素是一种天然的内源性抗氧化剂，可抑制OX-LDL(氧化修饰低密度脂蛋白胆固醇)的生成，能清除氧自由基，具有抗脂质过氧化、保护细胞免受损伤、抗动脉粥样斑块等作用，因此对心血管疾病有保护作用，尤其对冠心病及心力衰竭。近年来研究证实，低浓度的血清胆红素是冠心病又一个新的危险因素，其与冠心病的关联强度相当于吸烟和高血压与冠心病的关系。

【关键字】心血管疾病胆红素

长期以来，人们一直认为血清胆红素是一种4吡咯色素，是人体内一种有害的代谢产物。胆红素可作为肝胆疾病的一个检测指标，并作为肝胆疾患的诊断标准之一。近年来研究表明，胆红素是一种天然的内源性抗氧化剂，可抑制OX-LDL(氧化修饰低密度脂蛋白胆固醇)的生成，能清除氧自由基，具有抗脂质过氧化、保护细胞免受损伤、抗动脉粥样斑块等作用，因此对心血管疾病有保护作用，尤其对冠心病及心力衰竭。近年来研究证实，低浓度的血清胆红素是冠心病又一个新的危险因素，其与冠心病的关联强度相当于吸烟和高血压与冠心病的关系。

一、胆红素代谢

人体内胆红素主要来源于血循环中衰老的红细胞破坏分解后释放出的血红蛋白转化而来，1g血红蛋白可生成34mg胆红素。正常人每日生成的胆红素为250～350mg，其中80％～85％胆红素由血液中衰老的红细胞降解而成，另外15％～20％的胆红素(即所谓旁路胆红素)来源于骨髓、脾脏和肝脏的网状内皮细胞。在胆红素代谢中血红素氧合酶(HO)起着不可忽视的作用。HO为一种微粒体酶，是胆红素分解代谢的起始酶和限速酶。HO活性较高，对胆红素的合成和分解代谢进行调控，使胆红素在人体内的含量处于一种动态平衡状态。在血红素分解代谢过程中，血红素在HO作用下，其仅次甲烯桥的碳原子被氧化，从碳原子的双侧断裂开，产生一个分子的一氧化碳，释放出一个分子铁形成一个分子的胆绿素，胆绿素在胆绿素还原酶作用下还原为胆红素，胆红素在正常生理情况下，最终受葡萄糖醛酸转移酶的作用，多数形成双葡萄糖醛酸胆红素，为直接胆红素，以主动方式排泌人毛细胆管中，随胆汁排泄人肠道内，并经肠道内细菌分解为尿胆原，其中大部分经氧化为尿胆素从粪便中排出，一部分尿胆原在肠道内吸收，经门静脉入肝内，回肝内大多数尿胆原再变为结合胆红素随胆汁排人肠道内，即“肠肝循环”，被吸收回肝的部分尿胆原经体循环由肾脏排出。目前已发现HO有三种形式的同工酶，即血红素氧化酶1(HO-1)、血红素氧化酶2(HO-2)及血红素氧化酶3(HO-3)。三个同工酶中仅HO-1为诱导型酶，为一种应激反应蛋白质，它在重金属、低氧、氧化应激、炎症介质、休克等情况下往往被诱导产生。HO-1参与机体防御机制，以对抗和降低氧化损伤，是具有细胞保护作用的酶，有助于对心血管系统功能的修复与保护。HO-2和HO-3是结构型酶，其活性相对较低，在正常生理条件下，将血红素转化为胆红素和一氧化碳(CO)，并增加其胆红素的合成，CO可通过提高环磷酸鸟苷水平，舒张血管平滑肌，抑制血小板聚集。

二、胆红素的作用

以往人们一直认为胆红素系体内衰老红细胞代谢产物，并观察到肝脏疾患或溶血性疾病时体内胆红素浓度可升高，因此长期以来人们把胆红素作为一种有害物质，并把测定它在人体内浓度作为判断一些疾病的重要临床指标，并认为低浓度的胆红素无任何临床意义。1994年Schwertner等学者对一组1887例美国男性飞行员的血清总胆红素及其冠状动脉造影间关系作一回顾性分析，意外发现不论作单因素分析还是多因素分析，血清总胆红素浓度与冠状动脉粥样硬化程度呈负相关，并经多元回归分析后发现血清总胆红素每下降50％，冠心病的发病率增加47％，从而提出低浓度胆红素水平是冠心病的危险因子的假说。此后人们才对此假说进行了广泛而深入的研究，目前研究认为，胆红素是一种天然的内源性抗氧化剂，具有抗脂质过氧化作用，保护细胞免受损伤及增强维生素C及维生素E的抗氧化等作用，并进一步证实血清胆红素浓度与冠状动脉粥样硬化程度呈明显负相关，表明高浓度胆红素在防止动脉粥样硬化、降低冠心病危险性方面具有重要意义。

三、胆红素是天然内源性抗氧化剂

生理情况下，胆红素具有防止低密度脂蛋白(LDL)脂质过氧化能力，LDL易被氧化生成氧化修饰LDL(OX-LDL)，OX-LDL是动脉粥样硬化斑块形成的重要病理基础，胆红素作为抗氧化剂能够抗脂质过氧化，而胆红素可阻断LDL氧化成OX-LDL，防止动脉粥样硬化的形成。众所周知，OX-LDL是动脉粥样硬化形成的重要因子，OX-LDL具有细胞毒性作用，损伤内皮细胞功能，使其通透性增加，OX-LDL中的溶血卵磷脂可促进内皮细胞释放出纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂-1，可抑制组织型纤维蛋白溶酶原激活剂释放，促使脂肪斑块形成纤维斑块，促进动脉粥样硬化的发生和发展。OX-LDL具有趋化作用，促使循环中的白细胞黏附在血管内皮上，使单核细胞进入血管内皮下层，参与动脉粥样硬化形成的炎症过程。研究还表明OX-LDL还抑制动脉粥样硬化中的吞噬细胞活动，增强吞噬细胞摄取OX-LDL的速度，形成大量富含脂质的泡沫细胞，后者聚集为脂肪纹，细胞破裂释放出大量胆固醇，成为动脉粥样硬化斑块脂质核心的主要成分，从而加速动脉粥样硬化的形成，由此可见OX-LDL在动脉粥样硬化形成过程中起着重要作用。因此能抑制OX-LDL可大大缓解动脉粥样硬化的发生和发展。研究还表明在胆红素氧化过程中，每消耗1mmol胆红素，即可抑制2mmol氧自由基，并发现胆红素比维生素C和维生素E能更有效地保护细胞免遭氧自由基损伤，尤其在低氧浓度(2％)时，胆红素抗氧化作用远远甚过维生素C及维生素E。不同类型的胆红素无论是游离胆红素、结合或未结合胆红素均具有清除超氧自由基的损伤和保护人体LDL脂质过氧化能力。近年研究还表明胆红素可增加胆固醇的溶解性，促进胆固醇从胆汁中排出。

四、胆红素是具有抗补体作用的内源性保护剂

人们在对冠心病的研究中意外地发现血清胆红素与白细胞的活性有密切相关，并发现HO活性增加时，炎症反应消退快，HO活性降低时，可促进炎症反应。在炎症部位与白蛋白结合的胆红素可穿过血管壁，能够减轻吞噬细胞所造成的损伤，说明胆红素可抑制体内补体激活与瀑布反应，保护组织细胞免遭补体活化介导的炎症损伤。

五、胆红素与心血管疾病的关系

(一)胆红素与冠心病关系

综合国外1994年Schwertner对1887例美国男性飞行员冠状动脉造影与血清胆红素的回顾性研究，1995年Breimer等人对7685例英国中年男性长达11.5年的前瞻性研究及1996年Hopakins等人对早发冠心病家族史患者研究等大规模临床研究发现冠心病患者血清胆红素浓度与正常人相比呈低水平浓度，证明血清胆红素浓度与冠状动脉粥样硬化程度呈显著负相关。在对胆红素及冠心病其他危险因素如：年龄、性别、吸烟、体重指数、糖尿病、高血压、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及总胆固醇(TC)等进行多变量回归分析后发现胆红素浓度与冠心病发病率之间呈不依赖于其他危险因素的独立负相关关系，并发现胆红素和HDL-C一样均对冠心病有保护作用。Breimer等人对有周围动脉粥样硬化患者进行研究还发现此类患者的血清胆红素浓度也明显降低。因此我们认为在血清胆红素浓度降低时，不能有效地控制LDL的脂质过氧化反应，使经氧化修饰的OX-LDL生成增加，使吞噬细胞大量吞噬OX-LDL，使得致动脉粥样硬化病变的富含脂质的泡沫细胞大量生成，从而导致动脉粥样硬化的发生和发展。因此检测血清胆红素浓度可作为预测动脉粥样硬化形成、冠心病发生及冠心病患者抗氧化能力的生化指标之一。

近年来人们为防治冠心病，除对冠心病危险因素如：高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、肥胖等常见因素进行控制外，以诱导胆红素氧化酶(HO)活性来提高血清胆红素水平，以防治冠心病。研究还发现人体内存在升高血清胆红素水平的基因，并试图通过基因工程技术来升高血清胆红素水平。

(二)急性冠脉综合征与胆红素

临床实践中，人们观察到低浓度胆红素水平常见于稳定性冠心病患者，当冠心病患者从稳定性心绞痛发展到不稳定性心绞痛或急性心肌梗死时，即使无合并心功能不全时，其体内胆红素水平可明显升高，其升高原因为：①在急性冠脉综合征时，由于心肌缺血、缺氧，激活HO，使HO表达增加，以诱导过多的抗氧化胆红素增加，以起到代偿性对抗心肌缺血作用；②由于心肌缺血，胆红素与心肌细胞上的血清蛋白结合增加，能有效阻止该部位产生氧自由基，并有利于胆红素的转运；③当发生急性冠脉综合征时，由于心排出量减少，脏器缺血，肝脏缺血、缺氧，影响肝脏正常有氧代谢，使肝糖原储备减少，糖酵解增加，激活肝脏HO表达增加，从而使胆红素水平增加；④如发生心功能不全时，由于体循环淤血，使心脏和肝脏的HO激活，使血红素代谢产物CO及胆红素增加。必须明确在急性冠脉综合征时，胆红素的增加是作为抗氧化剂发生作用的，随着病情稳定，血清胆红素浓度可随之下降。因此对于急性冠脉综合征患者，测定其胆红素浓度可以作为急性冠脉综合征发生发展的一项血清学指标，有益于对急性冠脉综合征临床预后的评估和指导临床治疗。

(三)心力衰竭与胆红素

在心力衰竭尤其是全心衰竭时，随着心功能的进一步恶化，心排血量下降，使大量回心血液在体循环中淤积，肝脏淤血肿大，使肝脏处理胆红素能力减弱，使正常代谢产生的间接胆红素不可能全部转化为直接胆红素，致血中间接胆红素水平增加。与此同时，未受损的肝细胞可将间接胆红素转化为直接胆红素流入毛细胆管中去，再经坏死的肝细胞返流入血液中，致胆红素水平增加，这是以往认为心力衰竭时胆红素升高的主要机制。目前认为此种认识不全面，现在认识到在心力衰竭时，血红素氧化酶-1(HO-1)／一氧化碳-胆红素(CO-胆红素)系统在胆红素代谢上起到主要作用。在心力衰竭时HO-1被激活，激活了HO-1／CO-胆红素系统，并将血红素分解为CO和胆绿素，胆绿素在胆绿素还原酶作用下转化为胆红素，胆红素具有很强的内源性抗氧化剂，具有抗氧自由基，保护心肌细胞，对心脏有保护作用。CO可增加环磷酸鸟苷(C-GMP)的生成，可舒张血管平滑肌及抑制血小板聚集作用，因此HO-1／CO-胆红素系统具有一定的心脏保护作用，可改善心衰患者的临床预后，可随着心力衰竭程度的恶化而升高，随心力衰竭程度的好转而降低，因此血清胆红素水平变化对判断心力衰竭严重程度、治疗效果及评估其预后有一定的临床指导意义。

参考文献

[1]孟繁超，张瑞英.难治性心力衰竭诊断与治疗［J］.中国实用内科杂志，2005，25（7）:661-662.

[2]杨新春,那开宪,陈瑾.心力衰竭临床与实践人民卫生出版社.