肾癌发生相关基因的研究进展

肾癌发生相关基因的研究进展

赵小东陈一戎

赵小东陈一戎（兰州大学第一临床医学院泌尿外科甘肃兰州730000）

【摘要】肾癌是一种多基因相关的肿瘤，不同组织学类型的肾癌有不同的基因改变，它们的临床特征，对治疗的反应也不尽相同因此，对肾癌相关基因的研究不仅加深了人们对肾癌发病机制的了解，而且具有重要的临床意义。本文总结了PBRM1、VHL、BHD及TGF-β1等肾癌关键基因，分析其在肾癌诊断治疗方面的价值。

【关键词】肾癌基因

【中图分类号】R737.11【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）02-0054-0

肾癌是泌尿系统常见肿瘤之一，据统计2008年全球肾癌新发病例约有271000人，约有116000人死于肾癌。肾癌约占成人新发恶性肿瘤的2.1%，男女发病率约为3:2【1］。在我国肾癌发病率有逐年升高的趋势。肾癌不是简单的一种疾病，有很多组织学类型如透明细胞癌、多房囊性肾细胞癌、乳头状肾细胞癌及嫌色细胞癌等，每种类型有不同的基因改变。而肾癌本身是多基因相关肿瘤，发病机制极为复杂，病程发生、发展的分子生物学基础迄今为止尚未阐明。因此肾癌相关基因的鉴定和分析将为临床提供必要的诊断治疗指标和预后判断的标准。本文就肾癌发生主要相关基因的最新研究进展综述如下。

1PBRM1

肾癌是多基因相关疾病，其发生发展受多基因突变的影响。最近，英国桑格研究院，新加坡国立癌症中心等处的研究人员发现肾细胞癌第2大突变基因PBRM1，科学家用大规模外显子组测序技术发现PBRM1基因在肾透明细胞癌中突变率达41%(92/227)［2］。该基因也位于3号染色体短臂(3p21)，编码蛋白BAF180，是SWI/SNF染色体重塑复合物(PBAF)的一个亚基。SWI/SNF复合物最早在酿酒酵母中发现，是ATP依赖的染色体重塑复合物，具有高度保守性，人类同源类似物称为PBAF。在复制、转录、DNA修复和细胞增殖分化过程中发挥作用。它由许多亚基构成，任一亚基的丢失将导致该复合物功能缺失，SWI/SNF复合物功能的缺失与许多恶性肿瘤有关［3］。

PBRM1蛋白(BAF180)由1689个氨基酸组成，其中包括一个DNA结合区域(HMG)，2个蛋白质相互作用组件BAH1和BAH2，6个乙酰化组蛋白结合区BD1-BD6。在细胞有丝分裂和基因转录中发挥重要作用[4］。PBRM1基因突变在乳腺癌中被发现，发挥抑癌基因的功能［5］。研究人员用RNA干扰技术证明PBRM1基因是肾细胞癌的一个抑癌基因，至少参与组蛋白H3的识别和修饰。作为一个新发现的肾细胞癌基因，对PBRM1的深入研究将为肾癌的诊断治疗提供新的方向。

2VHL-HIF缺氧反应基因轴

近年来，随着分子生物学实验技术的发展，例如:基因序列和高流通量组织序列等微阵(tissuemi-croarrays，TMA)技术，能够检测和分析数以百计不同的生物分子表达包括DNA、RNA和蛋白质。但VHL基因的失活仍然是肾癌主要的基因改变，特别是在肾透明细胞癌(ccRCC)中。Nickerson等人发现经病理证实的肾透明细胞癌患者中91%存在VHL基因的突变或超甲基化[6］,VHL基因位于3号染色体短臂(3p25.3)，失活方式包括基因突变、杂合性缺失LOH及基因甲基化。VHL基因失活导致其编码的VHL蛋白失去正常功能。从而导致缺氧诱导因子(HIF)不能被有效降解，结果致缺氧诱导基因的激活。

HIF-α的靶基因很多，主要包括与肿瘤血管生成相关基因产物如:血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、胎盘生长因子(PLGF)和环氧合酶-2(COX-2)。细胞增殖相关基因产物如:转化生长因子-α(TGF-α)、胰岛素样生长因子(IGF)、表皮生长因子(EGFR)等。PH控制相关基因产物如:碳酸苷酶Ⅸ(CA9)和碳酸酐酶XII(CA12)。糖代谢相关基因产物如:葡萄糖转运酶-1、6磷酸果糖激酶-1、丙酮酸脱氢酶激酶[7］。这些分子的表达与肿瘤增殖、分化及预后有关。

3BHD基因

1977年Birt报道了一种以皮肤良性肿瘤为主要表现的常染色体显性遗传病，并命名为BHD综合征(Birt-Hogg-Dubesyndrome)，典型表现为头颈部和上肢的多发性纤维毛囊瘤，并可能伴有肺囊肿和结肠息肉。Pavlovich[8]等对19个家系的130例BHD肾癌进行统计，发现嫌色细胞癌44例(34%)，嗜酸细胞瘤7例(5%)，嫌色细胞癌与嗜酸细胞瘤混合型肿瘤65例(50%)，透明细胞癌12例(9%)。BHD基因位于17号染色体(17p11.2)，也称FLCN，编码蛋白促卵泡激素(folliculin)［9］，通过与腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)结合，进而调节mTOR信号通路的活性。mTOR是一种胞内丝/苏氨酸蛋白激酶，在细胞生长、增殖、分化及细胞周期调控等多个方面起到重要作用。近年来发现mTOR相关的信号通路复杂且涉及面广泛，其中多个元素的调控异常都与肿瘤的发生密切相关。mTOR抑制剂(如雷帕霉素)能够抑制由于该信号通路异常引起的癌基因的转化、肿瘤的生长和肿瘤血管生成，可能对此类患者有效。

4TGF-β1

转化生长因子-β(TGF-β)作为TGF-β细胞因子超家族的成员调节多种靶基因的表达，在胚胎生长、发育、细胞分化、增殖及凋亡中发挥着重要作用，同时参与细胞外基质的分泌和发育分化等多种生理过程。TGF-β1及受体、Smads的结构和信号转导TGF-β1由2个结构相同或相近、分子质量为12.5kDa的亚单位借二硫键连接的双体，其结构和功能高度保守。目前已发现5种TGF-β1异构酶，即TGF-β1～5，哺乳动物中有TGF-β1～3三种形式[10]，其中TGF-β1的研究最广泛和活跃。TGF-β1与肿瘤的发生、发展密切相关，在调节细胞的生长与分化过程中具有广泛但又可能是相互矛盾的作用，到目前为止，TGF-β1与肿瘤生物学行为之间的关系在各种文献中报道较多。

肿瘤的发生常常与TGF-β1受体的表达降低或失活相联系。TβR-I在恶性转化中较少发生突变或缺失，但TβR-Ⅱ的失活突变位点较多。有研究表明，TGF-β1的过度表达及TGF-βⅡ型受体的生长抑制信号通路的丢失导致了肝肿瘤的进展[11]，在口腔鳞癌中TGF-βR表达下降[12]，将dnTGF-βRⅡCDNA转染到TGF-β抑制的口腔鳞癌细胞系，促进肿瘤细胞的生长和肺转移。由此可见，TBRⅡ基因的改变，是造成癌细胞逃避'TGF-β的自分泌及旁分泌控制的机制之一。在人的肾中主要为TGF-β1，TGF-β1及其受体、Smads蛋白与肿瘤发生、发展的关系在肾细胞癌中可能也同样存在，但在肾细胞癌中有关这方面的研究国内、外报道都非常少，只有零星的文献记录，有的地方还存在着争议，很多机制还需要进一步探讨。国内巴建明等[13]采用RT-PCR及表达丰度定量法检测肾细胞癌组织和正常对照组中TGF-β1～3、'TGF-βRI一Ⅲ的mRNA表达，结果发现，肾细胞癌组织TGF-β1～3表达水平均明显高于正常对照组，而TGF-β1更为显著；TGF-βRⅡ表达水平明显低于正常组，而TGF-βRI、Ⅲ的表达水平略高于正常对照组，差异不显著。Miyajima等[14]的研究也支持此观点。由此可推测TGF-β1的高表达及TGF-βRⅡ的低表达在肾细胞癌的发生、发展中起着非常重要的作用，检测其表达水平对肾细胞癌的诊断和判断预后有意义。

5总结

随着人类基因组计划的完成和后基因组计划的全面展开，肾癌相关基因被不断发现和深入研究。从基因水平探讨肿瘤的发生发展机制，开发研制特异性的基因诊断，靶向治疗药物正在成为征服肿瘤最强有力的手段。肾细胞癌不是一种单纯的疾病，组织学类型复杂，每种类型有不同的基因改变:肾透明细胞癌涉及VHL、PBRM1等基因;Ⅰ型乳头状肾细胞癌涉及MET基因;Ⅱ型乳头状肾细胞癌涉及FH基因;嫌色细胞癌BHD基因。随着这些基因研究的不断深入，肾癌的诊断方法，靶向治疗途径将会产生巨大的进步。

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