乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因研究进展

乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因研究进展

郭筱楠

山西医科大学邮编200120

摘要：乙醇脱氢酶(ADH)与乙醛脱氢酶(ALDH)是人体内部酒精代谢的重要酶，尤其是ALDH2在缓解酒精代谢物乙醛中效果显著。随着临床医学的发展，工作人员对ALDH2基因表达、结构及多态性展开了进一步研究，本文对相关问题进行简要分析。

关键词：乙醛脱氢酶；基因；多态性

不同的个体对酒精的敏感性存在一定的差异，受遗传因素的影响较大[1]。现阶段，临床对酒精中毒具有密切关联的诸多基因研究中，主要是乙醇代谢中两个关键环节的酶，即ADH与ALDH。其中，乙醇代谢的方式为在人体肝脏中先从ADH氧化为乙醛，再从ALDH氧化为乙酸，最终分解为H2O和CO2。总体而言，人体的组织与器官里有12种以上带有不同基因编码的ALDH。然而，医学上目前只承认ALDH1、ALDH2。在体内所有ALDH里，表现遗传多态性的只有ALDH2。

1.ALDH的基因构造

1.1DNA序列

目前，人体胞液与线粒体中的ALDH基因，其基因组的结构已得到明确。ALDH2基因含有13个外显子，编码有517氨基酸残基的多肤，在473bP与513bP部位依次含有TATA序列（TATAAAAA)及CAAT序列（GTCATCAT)。AIDH1基因共长53Kb含有13个外显子，编码501个氨基酸残基。基因启动区域分别有一个ATA盒与CCAAT盒，它们在转录起始处上方的32与74bP部位。

1.2氨基酸尾端的信号肽

据调查，对于演绎的ALDH2序列，前二十个氨基酸和对应的ALDH（或ALDH2）序列不同源。且在ALDH2的氨基尾端存在一个额外的含有15个氨基酸残基的多肽，该多肽不含有相应的AIDH1拷贝。另外的含有35个氨基酸残基的多肽，具体任务是将蛋白质再次摄入线粒体[2]。

2.组织中mRNA的表达

通过分析人体肝脏中RNA、mRNA的杂交情况可知：人类与马的ALDH2mRNA长约2350核苷酸。因为ALDH2含500个成熟的氨基酸。那么，AIDHmRNA的编码、非编码区依次包含1500、403个核苷酸。通常状况下，胎儿肝脏的杂交信号是成年人的1/5。而且，对于不同的组织，其ALDH2mRNA会有不同的表达。相对成年人，胎儿体内的ALDH2基因转录能力相对偏低，尤其是骨骼肌、胸腺的转录能力。

3.染色体定位

ALDH2分布于线粒体中，基因在12号的染色体处；人体胞液ALDH与工酶-ALDH1在9号染色体处；而ALDH3基因定位在17号染色体。

4.ALDH2基因多态性

4.1SNP位点

单核苷酸的多态性(SNP)[3]指的是在基因组水平上，因单核苷酸的变异导致的DNA序列的变化。SNP是人类一种常见的可遗传的变异，约占已知多态的9/10。由于多态性的信息量巨大，SNP已成为继RFLP（限制型片段长度的多态性)与STR(微卫星）后的第三代遗传标志。现阶段，人类ALDH2基因上，共计发现84个SNP位点，但是，世界临床医学中将研究方向主要集中于671SNP位点，即ALDH2基因在外显子12处的点突变，常规的等位基因ALDH2*2，最终让ALDH2酶的活性消失。受到遗传因素的影响，人们ALDH酶基因主要含有以下三种类型：其一，催化活性正常的纯合子型：ALDH2*1/ALDH2*1；其二，催化活性降低的杂合子型：ALDH2*/ALDH2*2；其三，催化活性消失的纯合子型：ALDH2*2/ALDH2*2。ALDH2基因类型和饮酒人员对乙醇的耐受性、敏感度、饮酒行为及引发疾病具有很大关系。

4.2不同群体的多态性

ALDH2具有遗传多态性的特点。日本对ALDH2在不同群体的分布情况展开了大量研究。在中国存在很大的民族差异，但未呈现显著的地域分布。徐玖瑾等的研究发现，北方人群里，蒙古族、朝鲜族的缺陷率较低，满族、藏族较高。南方人中的土家族、哈尼族缺陷率较低。相关遗传标记的基因频率已经得到证实，维族和回族均带有白种人的一些血缘，白种人的ALDH缺陷率几乎为零。但回族与维族的ALDH2缺陷率依然较高，分别高于36.5%、40%。在汉族人群调查中，ALDH2*2等位基因的频率依次为15%、11%，皆低于日本群体(24%-25%)。可见，与白种人相比，东方人的饮酒量较小。

4.3疾病的多态性

（1）ALDH2与肿瘤的关系

乙醛是一种常见的致癌物质，ALDH2则可对乙醛起到解毒作用，这也是研究ALDH2的意义所在。而ALDH2的等位基因缺少ALDH2的活性，导致饮酒以后，人体血液含乙醛的量不断增多。通过对日本人的研究发现，ALDH2*2或许是引发酗酒者食管癌、上呼吸道UADT肿瘤的影响因素。通过对泰国群体食道癌和饮酒关系的研究，酗酒的人携带ALDH2*1/2基因型比携带ALDH2*1/1基因型患食道癌的概率大10倍以上。而且，饮用大量的高度酒对携带变异基因型者会明显加大他们患有肝癌的风险。

（2）ALDH2与酒精型肝病的关系

目前，人们误以为饮用大量酒后，导致毒性反应的原因不是乙醇本身，而是它的代谢物乙醛。由于乙醛可以和很多类型的蛋白质结合，对人体器官结构与功能进行改变，削弱了很多酶的催化性，产生了抗乙醛抗原决定簇抗体，最终加重了乙醇对肝功能的损害[4]。对欧洲人研究发现：带有ALDH2基因型的人群，饮酒以后容易引发酒精肝病。但是，ALDH2基因型主要不是分布在欧美地区，而在亚洲。据报道，我国汉族的酗酒人群中，ALDH2*2等位基因的频率较低，酒精肝病组的ALDH2*2等位基因的频率明显低于无肝病的酒精依赖组。这个结论与欧美人群饮酒量大，酒精肝病发生概率高，而亚洲人酒量较小，酒精肝病发生率低的现象相符。

结束语：

ALDH2基因多态性在不同人群中的分布以及肿瘤和酒精性肝病关系的研究已经取得初步结果。由于种族差异和样本量的问题，不同的研究还存在相互矛盾的结果。伴随医学技术的不断进步，ALDH2基因多态性和肿瘤、酒精肝病的关系还会更加确切，进而对人们的饮酒起到有效的引导作用，为临床研究肿瘤疾病与酒精肝病的预防提供参考。

参考文献：

[1]赵勤,秦群,何思润,杨瑞.乙醛脱氢酶2(ALDH2)基因多态性与老年急性冠脉综合征的相关性研究[J].中国现代医学杂志,2014,24(01):29-32.

[2]郭亦杰.线粒体醛脱氢酶2基因多态性与冠心病易感性的相关性研究[A].湖南省生理科学会、湖南省药学会药理学专业委员会.湖南省首届生理—药理科学青年论坛论文摘要汇编[C].湖南省生理科学会、湖南省药学会药理学专业委员会:中国生理学会,2009:2.

[3]叶新平,彭涛,肖开银,苏智雄,尚丽明,黎乐群.乙醛脱氢酶2(ALDH2)基因型对无水乙醇注射术后肝功能的影响[J].中国肿瘤临床,2007(10):541-543.

[4]哈斯图雅,毕力夫,苏秀兰.乙醛脱氢酶2(ALDH2)基因研究进展[J].中国优生与遗传杂志,2007(05):3-4+34.