无菌注射剂生产中无菌检查

无菌注射剂生产中无菌检查

张多婷

黑龙江民族职业学院黑龙江哈尔滨150060

【摘要】本文讲述了无菌注射剂无菌检测的现状，并对国内注射剂无菌安全存在的问题进行了分析，同时根据无菌制剂无菌保证的要求，提出了在现有条件下提高注射剂无菌保证水平的可行的措施。以期为无菌注射剂的安全生产提供依据。

【关键词】无菌；注射剂；安全生产；措施

注射剂是指药物制成的供注入体内的无菌溶液（包括乳浊液和混悬液）以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。它作为一种直接注入体内的剂型，对产品质量的安全性要求也高于其它剂型。部分企业由于缺少质量风险意识，近年来也出现了几起典型的注射剂药害事件，充分说明了企业需要进行风险管理的必要性。药品生产过程的质量风险管理在我国处于起步阶段，还缺少具体的指导性文件及科学系统的方法。本文以小容量注射剂为例

说明注射剂生产中无菌检查重要性

1.无菌注射剂无菌检测的现状

无菌物品是指物品中不含任何微生物。对于任何一批灭菌产品来说，绝对无菌是无法认定的，因为物理或化学灭菌方法的杀灭曲线是遵循对数规则的，即意味着一批灭菌物品中可能有一定概率的活微生物未被杀灭或除去。不同国家的药典的无菌检查法均有很大的局限性。从理论上来说，要确定批产品的无菌性，应对每个容器进行无菌检测。无菌水平有无菌分装的产品和最终灭菌的产品。任何无菌产品均应采用验证合格的生产程序进行生产。无菌产品的灭菌工艺的无菌保证是建立在一定的生物污染量和污染生物对所采用灭菌手段有一定抵抗力的基础上，灭菌前批产品的微生物污染状况是对产品作无菌评价的先决条件。因此，批生产过程中，应监控灭菌前产品及生产的各个环节被灭菌品的微生物污染并控制在规定的限度内。

2.注射剂无菌安全出现的问题

2.1注射剂的剂型选择比较随意，没有考虑剂型的无菌保证水平。例如，对可以耐受湿热灭菌的产品选择较低无菌保证水平的粉针剂等。

2.2灭菌方法的选择比较随意，没有考虑剂型的特点、微生物的情况和主药的性质。例如对耐热的注射液，在没有监控主辅料、容器设备和环境微生物污染水平的情况下，选择流通蒸汽灭菌法。或者，对耐热的注射液，即使选择湿热灭菌的方式，但灭菌工艺的F0较低，不能保证产品达到无菌要求。

2.3目前，对一般无菌药品生产企业来说，无菌检查方法验证是一弱项，个别企业存在这样的现象：假阴性时漏检；在结果为阳性时，违反药典规定进行复检，直到“结果符合要求”为止。

2.4产品灭菌前的微生物污染来自原辅料、内包装材料、配制与灌装工艺设备、生产操作，以及生产环境等；采用无菌制造工艺生产的注射剂产品，与产品直接接触的容器、橡塞、与配制和灌装相关的储罐、管路、缓冲罐、灌装用具不能有效灭菌，灌装前药液不能进行有效的除菌过滤，以及灌装环境层流保护不够等。

3.提高注射剂无菌安全水平的措施

3.1剂型的选择应以尽可能安全为原则，对同一主药，应选择无菌保证水平高的剂型。如果主药的热稳定性较好、能够耐受湿热灭菌，则应选择注射液（包括大容量注射剂和小容量注射剂）；如果主药的热稳定性不是太好，但是在水溶液中稳定，则可以选择小容量注射剂或冻干粉针剂，不能选择大容量注射剂，可进行湿热灭菌（采用8＜F0＜12）；如果主药在水溶液中不稳定，则只能采用无菌分装工艺制成粉针剂，该工艺成本高（容器设备灭菌、灌装时间长、环境区域要求高等）。对剂型选择不合理的产品，生产企业应在无菌保证和理化指标平衡的基础上做出选择：停止生产不合理剂型；或者变更灭菌工艺为无菌制造工艺；或者变更为合理的剂型。

3.2在确定灭菌工艺之前，首先要对工艺进行深入的研究，以提高产品的耐热性。例如，通过严格控制药液中氧的含量，从注射用水充氮保护开始，在产品密封前工艺的各个环节进行充氮保护，耐热的大容量注射剂应采用过度杀灭法或残存概率法终端灭菌，小容量注射剂可以采用残存概率法或无菌制造工艺，并在无菌制造工艺后适度灭菌，提高产品的无菌保证水平。冻干和无菌分装的粉针剂均采用无菌制造工艺，在生产过程中应注意严格执行相关的GMP要求。许多产品如复方氨基酸注射液、葡萄糖注射液、脂肪乳注射液、脂溶性维生素注射液、氯化钠注射液等，都可以在121℃灭菌，甚至可以采用过度杀灭法。生产企业应对其采用的灭菌工艺进行验证，对灭菌工艺不能达到无菌要求的产品，应对工艺进行深入的研究，改良工艺直至达到无菌要求。应严格控制原辅料微生物和灭菌前各生产环节产生的微生物污染，提高注射剂的安全性。

3.3通过阐述无菌方法验证及无菌检验两个过程中的注意事项，规范实验操作，提高检出率，避免出现假阴性的结果。重视无菌检查方法的验证和无菌检验的结果，科学分析实验结果，对无菌检查不合格的产品，应作报废处理，并认真查找染菌的原因，不得回收染菌药液重新返工生产。仅凭无菌检查合格，不能得出该批产品无菌的结论，但无菌检查不合格，则可以得出该批产品染菌的结论。

3.4采用无菌制造工艺，与产品直接接触的容器、橡塞、与配制和灌装相关的储罐、管路、缓冲罐、灌装用具等均应灭菌；灌装前药液进行有效的除菌过滤；注意保持净化空调系统的连续正常运行，以防止气源性芽孢的污染；建立适当的动态环境标准，每批产品的生产过程中，均需对配制及灌装区的环境进行监控，超出标准限度的微生物应进行镜检，检查是否存在芽孢；建立产品灭菌前药液微生物污染水平的内控标准，监测每批产品灭菌前药液的微生物污染水平及污染菌的耐热性。

3.5容器的密封性对于无菌产品在有效期内保持无菌性能具有重要作用，故非常有必要推动此项工作，在工艺研究、包装材料的选择以及稳定性研究中，加强容器密封性的考察。

参考文献：

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