抗帕金森病新药研究进展

抗帕金森病新药研究进展

赵燕

赵燕(上海市浦东新区沪东社区卫生服务中心上海201209)

【摘要】目的：介绍目前最有希望治疗帕金森病的药物包括能够阻碍或者降低神经退行性过程的神经保护性药物，能够恢复大脑功能的药物，多巴胺替代和保留的药物，作用于纹状体以外的非多巴胺的神经递质的抗运动障碍药物。此外，一些具有崭新作用机制的药物，如腺普A2A受体阻滞剂、抗细胞凋亡药物等，都可能以单用或合并用药治疗PD。现综述目前临床治疗和开发中的抗PD新药的研究进展。

【关键词】帕金森病左旋多巴单胺氧化酶B多巴胺转运蛋白抑制剂

【中图分类号】R971【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）36-0138-03

1帕金森病疾病介绍

帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)又名震颤麻痹(paralysisagitans)，是一种常见的神经系统退行性疾病，在50岁以上的人群中发病率达1%~2%。PD主要的病理改变是选择性中脑黑质纹状体的多巴胺(dopamine，DA)能神经元变性、大量丧失并在残存的神经元中出现特征性嗜酸性包涵体即路易(Lewy)小体。临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势反射障碍为主要特征。据报道，帕金森病平均发病年龄是60岁，从诊断到死亡的平均生存期为15年[1]。

1.1L-DOPA类药物

依替左旋多巴(etilevodolm)即左旋多巴乙醋，属L-DOPA前药，具有口服后在体内吸收不稳定的缺点，在改善运动功能方面的效果优于L-DOPA，并且通过降低药物剂量引起的“开-关”现象。左旋多巴甲醋(melevodopa)也已由意大利Chiesi公司于2000年上市，商品名为Levomet，它具有与L-DOPA相同的疗效但吸收更快。

1.2DA受体激动剂

阿朴吗啡(apomorphine)属DA受体非选择性激动剂，对D1和D2受体都有激动作用，应用这类药物治疗产生许多不良反应。吡贝地尔(piribedil)属非麦角碱，既是多巴胺D2和D3受体激动剂又是突触前α2A/2C受体阻滞剂，可激动大脑黑质纹状体突触后的D2受体及中脑皮质、中脑边缘叶通路的D2和D3受体，产生DA效应。罗替戈汀(rotigotine，商品名Neupro)属选择性D2受体激动剂，是Schwarz公司开发的一种透皮吸收制剂，在24h内可维持稳定的血药浓度，用于早期PD。此外该药的贴剂也被开发用于治疗腿不宁症，现处于Ⅲ期临床阶段。罗替戈汀鼻喷剂用于急性PD发作的Ⅱ期临床试验正在进行。

麦角胺衍生物多巴胺激动剂溴隐亭(bromocriptine)和甲磺酸培高利特(pergolidemesylate)目前也用于临床。甲磺酸培高利特是礼来公司的产品，属于多巴胺D1和D2受体激动剂，用于治疗PD，长期应用有胸膜纤维化和肺纤维化的报道。普拉克索(pramipexole)和盐酸罗匹尼罗(ropinirole)是2个非麦角胺类多巴胺激动剂，广泛用于治疗早、晚期PD。卡麦角林(eabergoline，CAB)是辉瑞公司开发上市的多巴胺DZ激动剂。该药半衰期较长，作用时间较长，常用剂量只需qd，更适用于有症状波动的患者。SLV-308是Solvay公司正在开发的多巴胺D2和D3受体的部分激动剂，也是5-羟色胺(5-HT)受体激动剂，口服有效，用于治疗PD、焦虑症和抑郁症，其药动学曲线显示出其有良好的抗PD作用，而且没有运动障碍的不良反应。临床研究中，在所用剂量范围内，SLV-308起到一种5-HTIA及D2受体激动剂的作用。目前正处于Ⅲ期临床阶段。

1.3多巴胺保留剂(Dopamineconservers)

DA体内代谢主要通过单胺氧化酶B(MAO-B)、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(COMT)等进行，这些酶的抑制剂能降低DA代谢，提高脑内DA水平，对PD具有治疗作用。

1.3.1单胺氧化酶B抑制剂

司来吉兰(selegiline)是一种MAO-B不可逆抑制剂，能抑制脑内代谢和突触前膜对DA的再摄取。单药用于治疗早期PD，可延缓病情进展；其与多巴类药物合用，明显减少L-DOPA引起的开关现象、运动障碍;并有效缓解晚期PD患者的震颤、肌强直和运动迟缓。雷沙吉兰(rasagiline)是由Lundbeek公司和Te-va公司联合开发的PD治疗药物，系第2代选择性不可逆MAO-B抑制剂，可选择性提高突触前DA水平，阻断脑内DA分解而不影响5-HT。这种选择性是剂量依赖性的，而司来吉兰的剂量低于10mg时才有选择性。在啮齿类和非人类的灵长类PD模型中，雷沙吉兰疗效明显优于司来吉兰。SR-57667是正在开发中的不可逆MAO-B抑制剂，目前处于Ⅱ期临床阶段。沙芬酞胺(safinamide)是一种高度选择性和可逆的MAO-B抑制剂，并且能够阻断电压依赖的钠通道和N型钙通道，从而抑制谷氨酸的释放，该药目前处于Ⅲ期临床阶段。

1.3.2COMT抑制剂

恩他卡朋(商品名Comtan，简称Ent)是一个特异性外周COMT抑制剂，为Orion公司研制生产的一类新药。1999年10月批准该药上市，用于PD的辅助治疗。近年来，卡比多巴/左旋多巴和恩他卡朋复合制剂已上市。COMT抑制剂托卡朋(tas-mar)因其致命的肝损伤已经在加拿大和欧洲撤销上市，但美国仍有销售。BIA3-202是正在开发中的COMT抑制剂，目前处于I期临床阶段，也具有一定的神经保护作用。

1.4神经修复和神经保护药物

此外，国外很多企业也正在加速开发有关PD神经元保护的化合物，但是目前只有12个进入了Ⅱ期和Ⅲ期临床阶段。

这些化合物的开发现状见表1。

表1神经修复和神经保护性药物的开发

化合物作用机制研发阶段

雷沙吉兰不可逆单胺氧化酶B抑制剂上市

辅酶Q10线粒体复合物I增强剂，抗氧化剂Ⅲ期临床

肌酸能量增强剂Ⅲ期临床

米诺环素抑制与小胶质细胞有关的炎症，抑制细胞凋亡Ⅱ期临床

MIT0-4509

(雌激素类似物)

神经营养剂，抗氧化剂I-Ⅱ期临床

神经节昔酸促进BNDF和GNDF等神经生长因子的作用立项

GPI1485神经亲免素配体停止开发

CEP-1347混合谱系激酶抑制剂停止开发

来普立宁神经生长因子激动剂Ⅱ期临床

利阿特明生长因子激动剂停止开发

PAN-408α-突触蛋白寡聚化抑制剂临床前

PYM-50028多巴胺调质Ⅱ期临床

TCH-346GAPDH抑制剂停止开发

CERE-120GNDF类似物I期临床

Sonic-hedgehog蛋白激动剂Hedgehog蛋白激动剂临床前

ONO-2506胶质细胞调节剂Ⅱ期临床

E2007AMPA受体阻滞剂Ⅱ期临床

SR57667非肽类神经营养剂Ⅱb期临床

1.5腺苷A2A受体阻滞剂

属于此类的药物如Vernalis公司正在开发的VR-2006，可口服，用于治疗PD和性功能障碍，目前处于Ⅱ期临床阶段。Schering-Plough公司正在开发的Sch-63390，现已进入Ⅱ期临床阶段。此外，日本协和发酵工业株式会社开发的腺昔AZ、受体阻滞剂istradefylline(KW-6002)在灵长类动物中已经进行了抗PD作用研究，KW-002口服给药2ld可有效改善运动功能缺失而不会引发运动障碍。此外，还用于不宁腿综合征的治疗。

1.6α2-肾上腺素能受体阻滞剂及其他受体亚型的药物

Fipamezole属中枢α2-肾上腺素能受体阻滞剂，经由口腔粘膜给药，其对5-HT能和DA能神经递质受体无结合。临床前动物模型研究结果表明，当其与L-DOPA合用时可显著延迟运动障碍出现的时间并减低“关”效应［4］。

1.7抗胆碱能药物

抗胆碱能药物有苯海索、苯扎托品、丙环定(开马君)和比哌立登，在加拿大还有普罗吩胺。虽然没有L-DOPA和多巴胺激动剂有效，但它们可用作补充治疗。［10］上述药物突然停药后都会使症状恶化。

1.8多巴胺转运体抑制剂(DATblocker)

NS-2330是这类药物的代表，但是Ⅲ期临床试验结果表明，使用该药或者联用L-DOPA治疗后，疗效并没有改善，也不能缓解运动障碍的症状，此外患者耐受性也不好。因此目前已经停止开发。属于此类的药物还有DOV-102677，目前正进行临床前研究。SPD473正在进行Ⅱ期临床试验。

1.9中枢烟酸受体激动剂

默克公司开发的altiniline是一种选择性烟酸特定亚型受体激动剂，正在进行Ⅱ期临床试验。前期研究发现，Altinihne可以调节脑中DA和乙酰胆碱的水平，这2种递质的平衡对运动和认知能力可能起关键作用。Altinihne和亚治疗剂量的L-DOPA或苄丝肼合用能改善环境神经毒素MPTP诱发PD模型猴的运动能力和认知能力。这一类药物还有Angiogenix和RJR-2403等。

2年龄因素

随着年龄的增长帕金森病的发病率逐渐增加，英国的一些调查显示50岁到59岁人群的发病率为17.4/10万，70岁到79岁人群的发病率为93.1/10万[2]。研究发现a-synuclein基因3号外显子有A53T、A30P、E46K点突变，但这些点突变只发生在很少一部分常染色体显性遗传性帕金森病患者，临床表现与散发性帕金森病相似，只是发病年龄更早、进展更快[3-5]。研究发现LRRK-2基因有六个致病性的突变，其中最常见的为Gly2019Ser，其在散发性帕金森病的突变频率为1%，而在遗传性帕金森综合征为4%[6-7]。在北非阿拉伯人中被诊断为帕金森综合征的病人有三分之一携带LRRK-2基因突变，北欧犹太人（遗传性病例）携带率为28%，此基因突变在葡萄牙人中也较常见[7]Parkin、DJ-1、PINK1和ATP13A2基因的突变可以引起隐性的早发的帕金森综合征，发病年龄在40岁以下，对巴多胺能的药物敏感，表现有步态异常、下肢的静止性震颤、四肢张力障碍及早期出现的行为异常，但明显的延髓症状、痴呆、嗅觉减退较少见[8]。

小结：目前，PD治疗仍以对症治疗为主，并无可以彻底治愈或者逆转病程的药物或其他治疗方法。就以药物治疗来说，主要包括:改善症状、阻止疾病进一步发展和神经修复治疗的药物。相对而言，其中疗效最确切的药物仍为L-DOPA，DA受体激动剂和保留剂是较常用的辅助治疗药物，雷沙吉兰改善症状的作用与其他抗PD药相似，但它的不良反应更少，因此近年来备受临床医师和研究者的关注。虽然抗PD药物大部分都是改善症状的药物，但无疑对PD患者的生活质量都有所提高和改善。未来的抗PD药物的发展趋势应该着重于开发一些神经改善、保护以及非多巴胺能的治疗药物。

总之，随着基因组学和蛋白质组学的迅猛发展，抗PD药物潜在靶点的发现，以及PD新的动物模型的出现，治疗PD的新化合物将不断涌现，未来的新药问世值得PD患者和治疗医师们憧憬和期待。

参考文献

[1]KatzenschlagerR,HeadJ,SchraqA,etal.Fourteen-yearfinalreportoftherandomizedPDRG-UKtrialcomparingthreeinitialtreatmentsinPD[J].Neurology,2008,71:474-480

[2]BowerJH,MaraganoreDM,McDonnellSDK,etal.IncidenceanddistributionofparkinsonisminOlmstedCounty,Minnesota,1976-1990[J].Neurology,1999,52:1214-1220

[3]PolymeropoulosMH,LavedanC,LeroyE,etal.Mutationinthealpha-synucleingeneidentifiedinfamilieswithParkinson'sdisease[J].Science,1997,276(5321):2045-2047

[4]KrugerR,KuhnW,MüllerT,etal.Ala30Promutationinthegeneencodingalpha2synucleininParkinson'sdisease[J].NatGenet,1998,18(2):106-108

[5]ZarranzJJ,AlegreJ,Gomez-EstebanJC,etal.Thenewmutation,E46K,ofalpha-synucleincausesParkinsonandLewybodydementia[J].AnnNeurol,2004,55(2):164-173

[6]Paísan-RuízC,JainS,EvansEW,etal.CloningofthegenecontainingmutationsthatcausePARK8-linkedParkinson'sdisease[J].Neuron,2004,44:595-600

[7]HealyDG,FalchiM,O-SullivanSS,etal.Phenotype,genotype,andworldwidegeneticpenetranceofLRRK2-associatedParkinson'sdisease:acase-controlstudy[J].LancetNeurol,2008,7:583-590

[8]李勇杰,庄平,石长青,等.帕金森病患者丘脑底核的微电极定位技术[J].中华神经外科杂志,2005,21：(1)，25-28.

[9]OndoWG,BronteS.TheNorthAmericansurveyofplacementandadjustmentstrategiesfordeepbrainstimulation[J].Ster-eotatFunctiNeurosurg,2005,83：(10)，142-147.

[10]OhyeC,ShibakiT,HiratoM,etal.Gammathalamotomyforparkinsonianandotherkindsnftreamor[J].StereotaetFunctNeurosurg,1996,66：(1)，333-342.