中药有效成分抗肾纤维化的研究进展

中药有效成分抗肾纤维化的研究进展

曾君南窦艳侬戴岳

曾君南窦艳侬戴岳(通讯作者)

(中国药科大学中药药理教研室江苏南京210009)

【摘要】肾纤维化是一种以破坏性的肾间质组织紊乱、胞外基质过度沉积为特征的疾病，严重危害人类的健康，目前尚无理想的治疗手段，寻找防治肾纤维化的药物具有十分重要的意义。近年来文献报道了许多天然产物具有抗肾纤维化的作用，本文对中药有效成分治疗肾纤维化的研究进展进行综述。

【关键词】肾纤维化中药有效成分上皮-间质细胞转化

【中图分类号】R961.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）33-0099-03

慢性肾脏疾病是一个严重危害人类生命的疾病，它的最终结果是肾衰竭及肾纤维化。肾纤维化是慢性肾病的一个最主要特征，随着纤维化的进行，肾组织功能将逐渐丧失，最终发展为肾功能衰竭。现阶段仍无有效的治疗方法，因此急需寻找安全有效的治疗肾纤维化的药物[1]。本文综述中药有效成分在防治肾纤维化方面的研究进展。

1、皂苷类

人参皂苷Rg1（GinsenosideRg1）和Rb1（GinsenosideRb1）腹腔注射，均能有效延缓单侧输尿管结扎（UUO）所致的大鼠肾纤维化进程。人参皂苷Rg1通过抑制TSP-1，升高VEGF的表达，修复间质部位受损毛细血管发挥作用[2,3]。人参皂苷Rg1在体外浓度依赖性抑制TGF-β1诱导的上皮细胞—间质细胞转化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）过程，减少SMA的表达和E-cadherin的丧失，其机制与抑制ERK1/2磷酸化有关[4,5]。人参皂苷Rb1则显著抑制间质纤维化部位的间质损伤、胶原沉积及TGF-β1的表达，同时下调肾脏亚铁血红素氧化酶的表达，减轻氧化应激损伤[6]。

甘草酸（Glycyrrhizinacid）灌胃给药，可有效抑制UUO大鼠肾纤维化损伤，其机制与下调Smurf2和TGF-β1，同时上调Smad7有关[7]。

绞股蓝总皂苷（Gypenosides）灌胃给药有良好的抗大鼠肾间质纤维化的作用。早期使用，该总皂苷可促进Smad7合成，抑制TGF-β1和CTGF表达，使刺激肾纤维化形成的细胞因子的逐级放大效应被抑制，阻止肾间质损伤的进一步发生[8]。

黄芪皂苷IV与阿魏酸联合灌胃给药，可协同性减轻UUO所致大鼠肾纤维化，其机制为下调SMA、TGF-β1及p-JNK的表达，同时大量增加NO的释放，从而抑制成纤维细胞的活化。两个化合物单用时，则无明显的作用[9]。但亦有报道表明，黄芪皂苷IV灌胃给药能够抑制肾组织中TGF-β1的过度表达，减轻大鼠肾脏的远期损害[10]。

2、生物碱类

苦参碱（Matrine）、苦参素（Kushenin）都能有效延缓UUO所致大鼠肾间质纤维化的进程。苦参碱灌胃给药可减少肾间质TIMP-1、FN、CTGF及SMA的表达，增加MMP-3的表达，减轻胶原的沉积[11]。苦参素腹腔注射，可降低肾间质TGF-β1、Smad3及SMA的表达，抑制肌成纤维细胞的活化及增殖，其机制为下调Smad3，从而干扰TGF-β1/Smad通路的传导[12,13]。

川芎嗪（Tetramethylpyrazine）灌胃给药，可显著抑制UUO所致大鼠肾纤维化，其作用与下调TGF-β1，同时升高肾间质Smad7及SnoN（Ski-relatednovelproteinN,Smad2/3的共阻遏物)的水平有关[14]。

3、酚类

厚朴酚（Honokiol）灌胃给药，通过下调多种促纤维化因子抑制UUO导致的大鼠肾间质纤维化。厚朴酚在体外还可抑制TGF-β1或CTGF诱导的上皮细胞Smad2/3磷酸化[15]。

姜黄素（Curcumin）灌胃给药，减轻UUO和早期糖尿病肾病所致大鼠肾纤维化，抑制SMA、p-Smad3及TGF-β1的表达，减少胶原沉积，同时升高间质E-cadherin及Smad7表达[16,17]。

白藜芦醇（Resveratrol）灌胃给药，显著抑制小鼠梗阻肾的纤维化程度。作为组蛋白去乙酰化酶Sirt1的激活剂，白藜芦醇可能主要通过降低Smad3的乙酰化水平来实现其抗肾纤维化作用[18]。

4、其他

丹酚酸B（SalvianolicacidB）灌胃给药，对HgCl2造成的大鼠肾纤维化有明显的抑制作用[19]，显著下调SMA、TGF-β1、TβRI和p-Smad2/3的表达，上调E-cadherin表达[20]。在体外，丹酚酸B抑制TGF-β1诱导的EMT，下调TβRI及p-Smad2/3水平，上调Smad7[水平21]。丹参酮IIA剂量依赖性抑制肾间质成纤维细胞FN和p-Smad2/3的表达[22]。

雷公藤甲素（Triptolide）灌胃给药，有效缓解UUO导致的大鼠肾纤维化，下调SMA、TGF-β1、CTGF、MCP-1及osteoponin的表达[23]；该化合物尚显著抑制TGF-β1诱导的肾间质成纤维细胞（NRK-49F）胞外基质的合成，其机制与抑制Smad2活化有关[24]；雷公藤红素（Celastrol）腹腔注射给药，能抑制自发性狼疮肾炎小鼠模型蛋白尿的产生，增加肾组织中MMP2水平，改善小鼠肾组织病变，提高其生存率，对肾小球硬化具有明显的保护作用[25]。

虫草素（Cordycepin）可抑制TGF-β1诱导的NRK-49F细胞SMA和FN的表达，其作用可能通过抑制p-Smad2/3转核，诱导抗纤维化细胞因子HGF的表达、分泌及受体的活化[26,27]。

大黄酸（Rhein）灌胃给药，明显缓解UUO导致的小鼠肾纤维化损伤，减少SMA的表达，缓解FN的沉积。在体外，大黄酸可抑制TGF-β1诱导的NRK-49F细胞SMA及FN的表达[28]。大黄素（Emodin）能够降低人肾成纤维细胞增殖，阻滞细胞周期，促进细胞凋亡，延缓肾间质纤维化的进程[29]。

昆布多糖（Laminarin）灌胃给药，显著抑制UUO所致大鼠早期肾纤维化，升高肾组织中内质网分子伴侣GRP78及GRP94水平，保护上皮细胞避免由于内质网应激诱发的凋亡[30]。

肾纤维化的发生机制十分复杂，是一种多因素、多环节、多途径相互作用的缓慢渐进过程，随着分子生物学手段的广泛运用，对肾纤维化的发生发展有了更多的认识。中药治疗肾纤维化，具有多靶点、长期用药较为安全的优势，但目前对其有效成分和作用机制的了解还不够深入。在今后的研究中，应依据肾纤维化的病因病机，结合中药有效成分本身的特点，在多种模型评价其作用，并在细胞和分子水平深入探究其作用靶点和信号传导通路，为肾纤维化治疗药物的研究提供新的选择。

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