视黄醇结合蛋白4与胰岛素抵抗及相关疾病的研究进展

视黄醇结合蛋白4与胰岛素抵抗及相关疾病的研究进展

邓琼琼1王敏哲2（通讯作者）

（1新疆医科大学新疆乌鲁木齐830000）

（2新疆医科大学第五附属医院内分泌科新疆乌鲁木齐830000）

【摘要】视黄醇结合蛋白4(retinolbindingprotein4，RBP4)被发现在胰岛素抵抗的人和大鼠的血清水平升高，被并证实与多种疾病的发生和发展相关。本文从RBP4概述及其于T2DM大血管病变、非酒精性脂肪性肝病和多囊卵巢综合症的相关性方面进行了综述。

【关键词】RBP4；T2DM；非酒精性脂肪性肝病；多囊卵巢综合症

【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2018）01-0005-02

RBP4是体内负责结合并转运维生素A视黄醇类活性代谢物的一类蛋白质。Yang等[1]与2005年通过基因芯片技术鉴定出一种新的细胞因子--RBP4,一种新的参与胰岛素抵抗（IR）的脂肪细胞因子，在2型糖尿病（T2DM）及其并发症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等多种疾病的发病过程中具有重要的作用。本文对RBP4与IR及相关疾病的研究进展作一综述。

1.RBP4概述

RBP4是视黄醇类结合蛋白家族中的一员，相对分子质量为21kD，基因由181个氨基酸组成。当RBP4释放入血后，通过与视黄醇和甲状腺激素转运蛋白以1:1:1的比例相结合成三元复合物，最后通过肾脏排出体外。

2.RBP4与T2DM的相关性研究

2.1RBP4与IR

Yang[1]等研究表明，IR小鼠血清RBP4水平显著升高，且IR越高，RBP4水平就越高。在一些人体试验中也显示：IR个体RBP4水平是增高的[2]。目前已有多项试验在研究RBP4参与IR的机制，可能是RBP4通过直接诱导肝脏磷酸烯醇或丙酮酸激酶基因，使周围组织对糖的摄取和利用减少，同时使肝糖输出增加而促使IR的发生。

2.2RBP4与糖脂代谢障碍

有研究显示，处于炎症状态的脂肪细胞RBP4水平升高，并进一步干扰胰岛素受体的信号传导过程，导致外周组织对葡萄糖的利用下降，进而脂肪细胞释放过多的TG，并引起糖、脂代谢的紊乱。Park等[3]研究了1406例T2DM患者，发现血清RBP4水平和多种糖类代谢指标密切相关。此外，Wang等[4]发现，T2DM患者血清RBP4水平的升高与TG和胆固醇（TC）呈正相关。Berry等[5]发现，RBP4浓度升高后，可通过Jak激酶信号转导及转录激活因子(STAT)级联反应影响糖脂代谢。

2.3RBP4与T2DM大血管病变

2.3.1脑梗死有研究表明T2DM患者并发脑卒中的概率是单纯脑卒中的4～8倍。还有学者将RBP4作为T2DM合并脑梗死的预测因子[6]。在T2DM合并急性脑梗死患者的治疗研究中显示：这就提示降低血清RBP4水平是改善IR或治疗IR相关疾病的有效方法。

2.3.2冠状动脉粥样硬化性心脏病冠状动脉粥样硬化是T2DM主要的大血管病变之一。研究显示，在T2DM患者中，RBP4水平与颈动脉内膜中层厚度具有正相关性，同时与亚临床动脉粥样硬化程度呈正相关，说明RBP4可能参与糖尿病血管并发症的早期阶段。

2.4RBP4与T2DM微血管病变

2.4.1糖尿病性肾病（Diabeticnephropathy,DN）DN是糖尿病最主要的微血管病变、是终末期肾功能衰竭的主要原因之一，Ziegelmeier等[7]报道显示，在DN早期患者的血清RBP4水平即增加，而且在终末期肾病中，RBP4水平明显增加。但也有不少学者研究显示，血清RBP4浓度的变化是由于肾功能减退引起，而非T2DM特有的表现。Henze等[8]通过分析肾小球滤过率相近的T2DM患者与非T2DM患者的血清RBP4水平，证实T2DM患者的血清RBP4与糖尿病本身无显著相关性，仅与肾功能相关。因此血清RBP4浓度能否作为DN的危险因素仍有待进一步研究。

2.4.2糖尿病视网膜病变（Diabeticretinopathy,DR）DR是糖尿病最常见的微血管并发症之一。慢性炎症通过影响IR可加速DN的进展。Farjo等[9]研究发现RBP4是一种参与炎症反应的因子，可增强促炎信号的细胞传导，进而促进白细胞聚集，对视网膜微血管内皮细胞造成损伤，引起炎症反应，并对修复功能造成破坏。但研究结果尚有争议，还需要更多的研究来证明RBP4在DR中的作用。

3.RBP4与非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）

NAFLD的发生、发展与IR、肥胖、高脂血症、糖尿病等有关。关于NAFLD的发病机制目前广泛认同“二次打击”的假说，而IR贯穿于“二次打击”的始终[1]。RBP4是与IR密切相关的脂肪因子，许多学者发现，RBP4在NAFLD患者血清中呈现高水平[10]。但也有与之相反的结果[11]上述研究结果的差异可能与种族间的差异及基因变异有关，未知因素也可能混杂其中，还需继续研究寻求原因以作出合理的解释。

4.RBP4与多囊卵巢综合症(Polycysticovarysyndrome，PCOS)

PCOS是一种以女性生殖功能障碍和糖代谢异常异常并存的内分泌紊乱综合征，常见表现为持续性无排卵、雄激素过多及IR。有研究[12]通过分析发现，PCOS患者的血清RBP4水平高于正常组；同时还发现，肥胖或超重的PCOS患者，血清RBP4浓度高于体重正常的PCOS患者，由此认为，RBP4是联系脂肪组织和PCOS患者IR的一个因子。

综上所述，RBP4可能是通过IR和调节糖脂代谢等途径，间接或直接作用于多种疾病的发生、发展过程。但是，目前对RBP4的研究仍然存在较多的问题，仍需进一步的研究，如RBP4参与IR的详细机制，以及RBP4与其他脂肪因子之间相互作用的机制等，需要更多的学者进行进一步的探索和分析。通过对RBP4的深入研究，有望在T2DM及其并发症、NAFLD、PCOS等疾病的早期预防、诊断、预后评估中起到关键作用，并为相关治疗提供新的方向和思路。

【参考文献】

[1]YangQ，GrahamTE，ModyN，etal．Serumretinolbindingprotein4contributestoinsulinresistanceinobesityandtype2diabetes［J］．Nature，2005，436(7049):356-362．

[2]董闪闪,张力辉,王绵,等.2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者血清视黄醇结合蛋白4水平变化及影响因素的研究[J].中国糖尿病杂志,2013,21(12):1063-1065.

[3]ParkH，GreenMH，ShafferML．Associationbetweenserumretinol-bindingprotein4concentrationsandclinicalindicesinsubjectswithtype2diabetes:ameta-analysis［J］.JHumNutrDiet，2012，25(4):300-310.

[4]WangMN，HanYB，LiQ，etal．Higherserumretinolbindingprotein4maybeapredictorofweakmetaboliccontrolinChinesepatientswithtype2diabetesmellitus［J］．JIntMedRes，2012，40(4):1317-1324.

[5]BerryDC，NoyN．SignalingbyvitaminAandretinol-bindingproteininregulationofinsulinresponsesandlipidhomeostasis［J］.BiochimBiophysActa，2012，1821(1):168-176．

[6]张玺，王宏，贾瑞超.等.2型糖尿病合并脑梗死患者血清视黄醇结合蛋白4水平及其临床意义[J]．中国医学创新，2014,17（11）:1342-1345.

[7]ZiegelmeierM,BachmannA,FasshauerM,etal.Serumlevelsofadipokineretinol-bindingprotein-4inrelationtorenalfunction[J].DiabetesCare,2007,30(10):2588-2592.

[8]HenzeA,FreySK,RailaJ,etal.Evidencethatkidneyfunctionbutnottype2diabetesdeterminesretinol-bindingprotein4serumlevels[J].Diabetes,2008,57(12):3323-3326.

[9]FarjoKM,FarjoRA,HalseyS,etal.Retinol-bindingprotein4inducesinflammationinhumanendothelialcellsbyanNADPHoxidase-andnuclearfactorkappaB-dependentandretinol-independentmechanism[J].MolcellBiol,2012,32(24):5103-5115.

[10]游国平.二甲双胍或饮食干预对NAFLD大鼠肝脏脂联素及其受体表达的影响[D].福建医科大学,2014,15-16.

[11]张雯.T2DM患者合并NAFLD的危险因素分析及其机制探讨[D].河北医科大学,2011,20-23.

[12]李卫平.视黄醛结合蛋白4（RBP4）与胰岛素抵抗的相关性研究[D].重庆医科大学,2007,18-20.