自体外周血造血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤临床分析

自体外周血造血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤临床分析

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云南省第一人民医院血液科云南昆明650032

摘要：目的对56例恶性淋巴瘤患者行自体外周血造血干细胞移植（APBSCT）治疗的有关资料进行总结分析。方法回顾性分析我院2001年12月至2017年11月行自体外周血造血干细胞移植治疗的56例恶性淋巴瘤患者的临床资料，其中霍奇金淋巴瘤4例（HL）、非霍奇金淋巴瘤52例（NHL），预处理采用BEAM、CBV、BEAC、TBI+Cy+VP16、BuCy+Ara-C+CCNU方案。部分病人于常规化疗、动员干细胞、移植-1d及+8d加用利妥昔单抗（美罗华）。结果所有患者移植后均获得造血重建，移植后ANC＞0.5×109/L、PLT＞20×109/L的中位时间分别为9（7～12）d、10（9～15）d，无移植相关死亡发生，随访中位时间85（3～194）月，无病存活44例，复发11例，其中因疾病进展死亡6例，1例再行异基因造血干细胞移植后复发死亡，治疗后带瘤生存4例，1例乙肝患者移植后半年因自行停用抗乙肝病毒药物致乙肝爆发肝衰竭死亡。结论APBSCT是治疗恶性淋巴瘤的一种安全有效方法，美罗华可作为APBSCT的体内净化药

关键词：自体外周血造血干细胞移植；恶性淋巴瘤；疗效

[AbstractObjective]：toanalyzethedataof56patientswithmalignantlymphomawhotreatedwithautologousperipheralbloodstemcelltransplantation（APBSCT）.Methods：theclinicaldataofwereanalyzedretrospectively，fromDecember2001toNovember2017，56patientswithmalignantlymphomaweretreatedwithautologousperipheralbloodstemcelltransplantationinourhospital.Therewere4casesofHodgkin'slymphoma（HL）and52casesofnon-Hodgkin'slymphoma（NHL）.PreconditioningregimenwasBEAM、CBV、BEAC、TBI+Cy+VP16、BuCy+Ara-C+CCNU.Somepatientsreceivedrituximabpluschemotherapy、mobilizationofstemcells、transplantationof-1dand+8d.Results：Allofthepatientsaftertransplantationachievedhematopoieticreconstitution.themediantimeoftheabsoluteneutrophilcount（ANC）recoveryto>0.5×109/Lwas9（7-12）d，andthemediantimeofplateletcount（PLT）recoveryto>20×109/Lwas10（9-15）d.NoTransplantrelateddeathhappened.Afteramedianfollow-upwas85（3-194）months，44caseswereinevent-freesurvivaland11casesrelapsed.6of11relapsedpatientsdiedofprogressionofdisease，1patientdiedofrecurrenceafterallogeneichematopoieticstemcelltransplantation，4patientssurvivedaftertreatmentwithtumor，and1patientdiedofliverfailureduetoself-deactivationofanti-hepatitisbvirusdrugshalfayearaftertransplantation.Conclusion：APBSCTisasafeandeffectivemethodforthetreatmentofmalignantlymphoma，rituximabcanbeusedasaninvivopurifyingmedicineforAPBSCT.

[Keywords]autologousperipheralbloodhematopoieticstemcelltransplantation；malignantLymphoma；Curativeeffect

自体外周血造血干细胞移植（Autologousperipheralbloodstemcelltransplantation，APBSCT）因疗效肯定，已成为治疗复发、难治霍奇金淋巴瘤（HL）、侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的有效手段之一［1-2］。自2001年12月以来，我们对56例恶性淋巴瘤患者进行了APBSCT，取得较好效果，现报道如下。

1对象和方法

1.1对象

56例均为我科2001年12月～2017年11月住院患者，男32例，女24例，中位年龄37（13-63）岁，经病理检查确诊，参照2008年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类标准。按AnnAbbor分期：ⅡB期3例、ⅢA期23例、ⅢB期7例、ⅣB期14例、ⅣA期9例。淋巴瘤类型：霍奇金淋巴瘤4例，非霍奇金淋巴瘤52例，其中T细胞淋巴瘤22例、B细胞淋巴瘤30例，其中（CD20+）27例，最常见类型是弥漫大B细胞淋巴瘤16例（28.7%）。移植前42例处于完全缓解（CR），14例部分缓解（PR）。从确诊到移植的中位时间为9（4-39）月。

1.2方法

1.2.1外周血干细胞的动员、采集、保存56例患者移植前均接受标准方案诱导化疗，NHL患者至少行以CHOP为主的常规化疗5个周期，部分患者接受R-CHOP、P-GEMOX、Hyper-CVAD/MA方案诱导化疗，部分进行了鞘内化疗、放疗，HL患者接受标准ABVD方案化疗；36例采用EA方案（Vp16100mg/d×5d，Ara-c150mg～200mg/d×5d-7d），2例采用HDAra-c（2g/d×3d），16例采用CTX（2g/m2﹒d×2d），2例采用R-EPOCH（Adr10mg/m2d1-4，Vp1650mg/m2d1-4，VCR0.4mg/m2d1-4，CTX750mg/m2d5，Pred60mg/m2d1-5），化疗后待白细胞降到最低点开始回升时，加用rhG-CSF（日本KIRIN公司产品）5ｕg﹒㎏-1﹒d-1皮下注射，共5-7天。动员过程中每天监测血常规，流式细胞仪测CD34+细胞，当＞1%时，应用COBE公司SPECTRA血细胞分离机大容量采集外周血干细胞，采集1～2次，少数3次，收集外周血干细胞悬液加入冷冻保护剂，经程序降温仪速率降温到-800C后置于-1960C液氮中保存，待预处理结束后24h，置于400C水浴箱中快速解冻回输。

1.2.2预处理方案32例采用BEAM方案：卡氮芥（BCNU）或甲基环己亚硝脲（Me-CCNU）、足叶乙甙（Vp16）、阿糖胞苷（Ara-C）、马法兰（Mel）；3例采用CBV方案（CTX、Me-CCNU、Vp16）；1例采用BuCy+Ara-C+CCNU方案。14例采用BEAC方案（BCNU或Me-CCNU、Vp16、Ara-C、CTX）；6例采用TBI+Cy+VP16；19例于常规化疗前1d、动员前1d、移植-1d及+8d加用美罗华，共用6-7次；2例于动员前1d、移植-1d及+8d加用美罗华；2例于移植-1d及+8d加用美罗华，每次美罗华用量为375mg﹒m-2。

1.2.3并发症的预防及支持治疗预处理治疗期间，患者入住百级层流病房进行全环境保护，予无菌饮食，预防使用抗菌素，予水化、碱化尿液，应用美司纳预防出血性膀胱炎（HC）。予低分子右旋糖酐、丹参、小剂量肝素预防肝静脉闭塞症（VOD）。输注辐照后的机采血小板或悬浮红细胞，维持血小板在20×109/L，血红蛋白在80g/L以上，+1d开始予rhG-CSF5ｕg﹒㎏-1﹒d-1促进造血重建。

2结果

2.1移植后造血重建情况

输入单个核细胞中位数5.6（2.5-12.5）×108/㎏，CD34+细胞中位数6.7（1.2-91.0）×106/㎏，全部患者均获造血功能重建。移植后ANC＞0.5×109/L的中位时间为9（7～12）d、PLT＞20×109/L的中位时间为10（9～15）d，骨髓恢复活跃的中位时间18.0（16～22）d。

2.2预处理后不良反应及并发症

所有病例均出现Ⅳ度骨髓抑制，Ⅲ度-Ⅳ度脱发，Ⅱ度-Ⅲ度胃肠道反应。1例发生上消化道大出血，3例发生植入综合征，30例出现程度不等的口腔粘膜炎，46例出现轻度转氨酶升高，1例出现重症肺炎（细菌合并真菌），经治疗后均控制，1例输自体冷冻干细胞过程中出现血压增高、呼吸困难、窦性心动过缓，经处理后缓解，无1例发生VOD及HC。

2.3随访

随访至2018年2月，随访中位时间85（3～194）月，无病存活44例，复发11例，其中因疾病进展死亡6例，1例再行异基因造血干细胞移植后复发死亡，治疗后带瘤生存4例。1例乙肝患者移植后半年因自行停用抗乙肝病毒药物致乙肝爆发肝衰竭死亡。

3讨论

自体外周血造血干细胞移植同自体骨髓移植相比，它具有不需麻醉，不需采髓术，病人痛苦小，肿瘤细胞污染率低，骨髓造血功能重建迅速优点。同异基因移植相比，具有不受供者限制，移植相关并发症少优点。因此APBSCT已成为难治、复发HL患者的最佳挽救治疗方案及侵袭性NHL的有效治疗手段之一，它的价值已日益引起人们的重视。

自体外周血造血干细胞移植疗效肯定，但其无移植物抗肿瘤（GVT）效应，移植后仍有微小残留病变可能，导致患者容易复发。美罗华（rituximab）是针对CD20抗原的特异性单克隆抗体，临床证明治疗B细胞NHL有肯定疗效［3］。单用有效率40%-50%，联合化疗达90%以上，对于化疗及APBSCT后CR患者，美罗华对清除微小残留病灶有独特优势。资料显示［4］美罗华可作为体内净化肿瘤细胞的有效药物，在移植中及移植后加入美罗华对移植后造血恢复无不良影响。

在本组病例中，4例霍奇金淋巴瘤，预处理2例采用BEAM、1例采用BEAC方案，1例采用TBI+ECy方案，移植前PR，移植后均取得CR，但1例于5月后复发，后因病情进展死亡。T细胞淋巴瘤22例，预处理15例采用BEAM方案，3例采用TBI+ECy，1例采用BuCy+Ara-C+CCNU方案，3例采用BEAC方案，移植前18例CR，4例PR，移植后均取得CR，但6例复发，其中3例因病情进展死亡，1例间变大细胞淋巴瘤再行异基因造血干细胞移植后复发死亡，1例外周T细胞淋巴瘤合并乙肝患者移植后半年因自行停用抗乙肝病毒药物致乙肝爆发肝衰竭死亡，治疗后带瘤生存2例。B细胞淋巴瘤30例，移植前24例处于完全缓解（CR），6例部分缓解（PR）。预处理15例采用BEAM方案，2例采用TBI+ECy，3例采用CBV方案，10例采用BEAC方案，部分病例于常规化疗，动员干细胞及移植-1d及+8d时加用美罗华以减轻肿瘤负荷，体内净化清除微小残留病灶，移植后均取得CR，但4例复发，2例因病情进展死亡，治疗后带瘤生存2例。总之，56例患者移植后造血重建顺利，无移植相关死亡发生，不良反应小，复发率低，无病存活时间长，可见APBSCT是治疗恶性淋巴瘤的一种安全、有效方法，美罗华可作为APBSCT的体内净化药物，且安全有效。

参考文献：

[1]ChoprR，McMillanAK，LinchDC，etal.Theplaceofhigh-doseBEAMtherapyanautologousbonemarrowtransplantaioninpoor-riskHodgkin’sdisease.Asingle-centereightyearstudyof155patients，Blood，1993，81（5）：1137-1145.

[2]ChenYB，LaneAA，LoganBR，etal.ImpactofConditioningRegimenonOutcomesforPatientswithLymphomaUndergoingHigh-doseTherapywithAutologousHematopoieticCellTransplantation.BiologyofBloodandMaarowTransplant.2015，21（6）：1046-1053.

[3]孙燕，何友谦，许立功，等.美罗华治疗B细胞淋巴瘤Ⅱ期临床观察验证报告［J］.中国新药杂志，1999，8（12）：822-882.

[4]张晨，王小沛，应志涛，等.利妥昔单抗净化联合自体外周血造血干细胞移植治疗侵袭性B细胞淋巴瘤26例临床分析［J］.中华血液学杂志，2013，34（12）：1063-1065.

作者简介：杨艳梅（1970-），云南通海人，副主任医师，研究方向：恶性血液病诊治及造血干细胞移植。