基于合成生物学技术的生物传感器研究进展及其在医药领域的应用探究

基于合成生物学技术的生物传感器研究进展及其在医药领域的应用探究

杨帆，梁强，赵玉芳，李敬， Mario Marchisio[通讯作者 ]

黑龙江省第二医院，黑龙江，哈尔滨 150001

[作者简介] 杨帆（1984-），女，硕士研究生。工作单位:黑龙江省第二医院。

[通讯作者] Mario Marchisio，副教授。工作单位：哈尔滨工业大学

[课题来源] 国家自然科学基金项目，项目批准号：31571373

［摘要］合成生物学技术中的生物传感器应用逐渐趋于成熟，其为医药行业带来的推动力不容小视，本文拟从生物传感器研究进展方向为其在医药领域研究提供新的思路。

［关键词］合成生物学；生物传感器；医药应用；文献综述

[abstract] biosensor applications of synthetic biology technology mature gradually, its driving force for the pharmaceutical industry be reckoned, this article from the biosensor research direction in the field of medicine for its research provides new ideas.

[key words] synthetic biology; Biosensor. Pharmaceutical applications. Literature review

自1980年Hobom B.提出“Synthetic biology”这一概念后,合成生物学迅猛发展，取得了丰硕的研究成果：从简单基因振荡器的构建，到各类生物传感器的实现；从麻省理工“生物组件库”的建立到人造生命“Synthia”的诞生，合成生物学已逐渐引领了生命科学的前进方向^[1-2]。

根据数字电路的原理，生物传感器的信号输入和输出应该只存在两个值：0（弱信号）或1（强信号）。生物传感器的数字电路是按照逻辑门原理逐层相连的。在合成生物学中，人们通过利用转录或翻译机制来实现基因的逻辑运算功能，利用基因功能的激活和关闭表示信号的强和弱，从而连通基因元件，并构成基因电路^[3]。

德州大学的Tabor等运用合成生物学手段构建了一种能够用于边缘检测的遗传编码算法。该算法能够识别不连续亮度图像中的点。通过对一群大肠杆菌的基因进行程序化设计，使其可以感应到图像的光线，并互相交换信息以识别光暗边界，最终显示出计算的结果。为了实现这一成果，Tabor等使用了复数的基因线路，其中包括能够使细胞区分亮与暗的人工生物传感器。在黑暗环境中，细胞产生的化学信号与在光亮环境中产生的化学信号不同，由此产生的信号输出由基因逻辑门来收集。这一成果不仅对于生物计算机的研究具有重要意义，而且将有可能在医学影像的获取与分析上呈现出应用潜力^[4]。

基因逻辑门的基本类别包括非门、与门、或门等，其中与门的构建具有相当的难度。通常情况下，与门是以基因转录激活系统为基础的，需要使用两种操纵基因来激活调控单一启动子。但与门需要较弱的启动子来保证只有当两个信号输入都存在时才产生信号输出。如果启动子过强，那么可能会在只有一个信号输入激活基因转录表达，产生信号输出，从而失去了与门的逻辑功能^[5]。

哈尔滨工业大学的Marchisio等通过人工缩短DNA序列，修改了酵母基因组原有的弱启动子CYC1，大幅度削弱了其强度，用以构造所需要的受激活调控的合成启动子，并将AraC和TetR'固有的DNA结合结构域分别与来自病毒的转录激活结构域VP64相连接，力图设计出能够在酵母细胞中正常表达的新型融合蛋白，以赋予酵母细胞探测环境中某些对人体具有一定潜在毒性的化合物，例如抗生素和激素。他们组建并且测试了一系列分别由不同数量的ara操纵基因、tet操纵基因和lex操纵基因排列构成的基因盒子，以分析操纵基因的数量对于启动子激活强度的影响，从而选择合适的基因盒子来进行调控。为了构建受两种信号输入（四环素和β-雌二醇）调控的与门，研究中还尝试了按一定的顺序将两种不同的操纵基因（tet操纵基因和lex操纵基因）排列组合，以较全面地测试操纵基因数目和排列顺序的不同对转录调控产生的影响^[6]。

该酵母细胞生物传感器对于被检测物质具有高度选择性，灵敏度高，反应速度快，且应用成本远低于现有物理化学分析手段。一旦发展成熟，将可能在医学检测和食品安全等诸多领域产生技术革新。

医药行业在引入合成生物学技术后，对降低药品成本、疫苗的有效生产、药物的改进和新药的研发、可以进行检测的生物传感器等方面正面作用极大^[7] ，非常值得医学工作者引入应用。

参考文献

[1]Endy D. Foundations for engineering biology[J]. Nature 2005, 438(7067):449–453

[2]Marchisio MA, Stelling J. Computational design of synthetic gene circuits with composable parts[J]. Bioinformatics. 2008, 24:1903-1910

[3]Li S, Si T, Wang M, et al. Development of a Synthetic Malonyl-CoA Sensor in Saccharomyces cerevisiaefor Intracellular Metabolite Monitoring and Genetic Screening[J]. ACS Synthetic Biology. 2015, 4(12):1308–1315

[4]罗宏, 刘劲, 邓刚. 生物传感器在医学中的应用现状和发展前景[J]. 中国医疗设备, 2006, 21(11):40-44.

[5]林泉, 彭承琳, 宋文强,等. 生物传感器的发展及其在生物医学中的应用[J]. 中国医学装备, 2007, 4(4):19-22.

[6]曾辉. 生物传感器在医学中新的应用[J]. 中华生物医学工程杂志, 2002, 8(1):72-75.

[7]冯娇，何珣，陈怡露.合成生物学在医药领域中的应用[J]. 东南大学学报（医学版），2012，31(2):220-224.

[作者简介] 杨帆（1984-），女，硕士研究生。工作单位:黑龙江省第二医院。

[通讯作者] Mario Marchisio，副教授。工作单位：哈尔滨工业大学

[课题来源] 国家自然科学基金项目，项目批准号：31571373