微粒体前列腺素 E合酶 -1在炎性疼痛中应用的研究进展

微粒体前列腺素 E合酶 -1在炎性疼痛中应用的研究进展

刘志慧 1 李佩铂 1（通讯作者） 白栓成 1 于泳浩 2

1.包头市中心医院麻醉科，内蒙古包头 014040 2.天津医科大学总医院麻醉科，天津 300052

摘要：背景：微粒体前列腺素E合酶-1是PGE₂生物合成的终端合酶，PGE₂是最主要的前列腺素，参与炎症、疼痛、发热和癌症。目的：综述mPGES-1的特性及其抑制剂的研究进展。内容：与传统的非甾体类抗炎药（NSAIDs）和COX-2抑制剂相比，mPGES-1抑制剂既能发挥抗炎和减轻疼痛的作用，而且可以避免胃肠道的并发症及心血管的不良事件。趋向：mPGES-1抑制剂因较高效能，副作用较小，将是新型非甾体类抗炎药的另一研究方向。

关键词：微粒体前列腺素E合酶-1；mPGES-1抑制剂；非甾体类抗炎药

微粒体前列腺素E合酶（mPGES-1）是一种诱导型合酶，是前列腺素E₂（PGE₂）生物合成的终端合酶，催化PGH₂生成PGE₂。在功能上，mPGES-1主要与COX-2偶联，当受到促炎细胞因子、生长因子和内毒素等刺激时诱导mPGES-1与COX-2表达上调，导致炎性细胞产生PGE₂增多。另外两种前列腺素合酶包括膜结合型mPGES-2和胞质型前列腺素E合酶（cPGES），维持机体内环境的稳定。

1.mPGES-1是炎性疾病的治疗靶点

在多种疾病中，mPGES-1是导致炎症和疼痛的关键致病原，在RA患者的滑膜组织中mPGES-1与促炎性细胞因子的激活密切关联，在RA的发病过程中，mPGES-1与COX-2偶联，在滑膜成纤维细胞和巨噬细胞中强烈表达^[1]。mPGES-1和COX-2在骨性关节炎患者的软骨细胞和滑膜细胞中强烈表达，mPGES-1和COX-2共同诱导产生大量的PGE₂，促进慢性炎症，疼痛和关节破坏的进程。在多发性硬化症的患者中发现mPGES-1、COX-1和COX-2的表达明显增加，说明PGE₂在发病机制中起着重要的作用。研究发现，针对PGE₂的生物合成路径的方法抗风湿治疗是不恰当的，这种方法仅可能有助于缓解亚临床炎症和复发的疾病。因此，抗风湿药物与抑制mPGES-1的药物相结合，可能是风湿性疾病的最佳治疗的方案。牙周炎是牙龈的一种常见病和慢性病，mPGES-1也被认为是治疗牙周病的一个潜在靶点，在牙周炎患者的牙龈组织中发现mPGES-1和COX-2在成纤维细胞，内皮细胞、平滑肌细胞、上皮细胞和免疫细胞中表达增加。

2.下调mPGES-1的表达是抗炎药物的作用机制

值得注意的是，许多内源性和外源性化合物的抗炎作用至少部分是通过抑制mPGES-1的表达或活性实现的。已经有报道内源性脂质分子能够抑制mPGES-1的活性，但还没有发现选择性mPGES-1抑制剂。而且，许多文献报道中药能够抑制mPGES-1的表达或活性而起到抗炎的作用，如姜黄素，贯叶金丝桃素等能够有效的抑制mPGES-1的活性减少PGE₂的水平。然而，这些化合物也影响多个抗炎机制如5-脂氧合酶（5-LO）通路。有趣的是，一些非甾体类抗炎药（舒林酸，NS398，塞来昔布和罗美昔布）抑制mPGES-1的活性与抑制COX的活性相比需要更高的剂量。近来，研究证明吡咯里嗪是一个双向抑制剂，可抑制环氧合酶和5-脂氧合酶通路，它可通过抑制COX-1和mPGES-1的活性抑制PGE₂的形成。另一类强效双重抑制COX和5-LO通路的药物是匹立尼酸，它可有效抑制mPGES-1的活性和5-LO活性。总之，通过抑制mPGES-1联合抑制白三烯类生物可以降低PGE₂的产生，从而有效降低胃肠道和心血管的不良反应的发生率，这意味着发现了另一种抗炎药物发展战略。

3.mPGES-1抑制剂的发展

早在1999年就已经提出了将mPGES-1作为药物研发的靶点，但是该药物进入市场一直进展缓慢，目前，还没有可供临床使用的mPGES-1抑制剂，而抑制mPGES-1活性的化合物成倍的增长^[2]。

MF63是一种新型化合物，被认为是体内高浓度的口服选择性mPGES-1抑制剂。人类和豚鼠的MF63的IC50分别为1.3和0.9nM。然而，这种抑制剂对大鼠或小鼠的酶的活性没有影响。许多mPGES-1选择性抑制剂已经出现，且在细胞中具有高效能。AF3442是由LPS诱导在人类单核细胞中产生，它属于咔唑类化合物，能够显著降低血浆蛋白PGE₂的形成。另外一种抑制剂AF3485是苯甲酰胺衍生物，它能够在IL-1β诱导A431鳞状细胞癌肿瘤细胞中减少PGE₂的合成。在A431异种移植的裸鼠AF3485作为mPGES-1抑制剂能够减少肿瘤相关血管生成和肿瘤生长。这项研究为mPGES-1抑制剂在治疗肿瘤的方面提供了依据。

PF-9184是一种昔康意甲的化合物，能够降低RA滑膜成纤维细胞中PGE

₂的生物合成。在实验条件下，PF-9184直接抑制mPGES-1的活性，PGE₂的合成显著降低，而PGI₂和PGF_2α的表达水平上调，表明PGH₂向着这两个路径转化。

4.动物和人类的共同mPGES-1抑制剂

近来，在离体实验和体动物的炎症模型中发现了一种鼠/人类的mPGES-1抑制剂，化合物Ⅱ能够抑制人类和鼠mPGES-1活性，且选择性抑制前列腺素合成途径中其他酶的活性。另外两个鼠的炎症模型的实验也证明了化合物Ⅱ的作用，即急性炎症气囊模型和佐剂性关节炎模型（AIA）。在气囊模型中腹腔注射75mg/kg化合物Ⅱ能够显著降低PGE₂合成。在AIA模型中100mg/kg化合物Ⅱ显著降低急性和迟发性水肿的发生，表明mPGES-1参与了炎症早期过程。因此，化合物Ⅱ成为mPGES-1抑制剂的替代者，可用于鼠的模型以研究人类疾病。应用mPGES-1基因缺陷的鼠在多项研究中已经证明了mPGES-1抑制剂的治疗作用，但对心肌梗塞后的治疗效果不佳，mPGES-1抑制剂可能只影响PGH₂转化为PGE₂，抑制不同的炎性指标产生不同的效应。

5.展望

自从1999年发现mPGES-1的特性后，mPGES-1抑制剂发展非常慢。只有少数化合物在体实验研究，应用于临床研究的更少。由于考虑到药物的效能、副作用及临床适应症，这些可能阻碍了mPGES-1抑制剂的发展。近来有一些抑制剂可以在体实验中研究观察。进一步的基础研究发现，mPGES-1抑制剂可能干预的疾病包括炎症、心血管疾病，癌症或其他类型的疾病。基础研究应该进一步去探讨是否存在另一种联合应用的抑制剂共同作用于花生四烯酸级联反应，甚至包括其他生物活性的脂质途径。总之，非甾体类抗炎药的发展方向应该是具有较高效能，副作用较小，无需长期应用。

通讯作者简介：李佩铂，包头市中心医院麻醉科主任，完成科研项目五项，其中三项荣获包头市科技进步奖三等奖。内蒙古麻醉学会副主任委员，包头医学会主任委员。

参考文献：

[1]Korotkova M, Jakobsson PJ. Microsomal prostaglandin e synthase- 1 in rheumatic diseases [J]. Front Pharmacol, 2010, 20 (1):146.

[2]Gaut ZN. Aspirin use and risk of fatal cancer [J]. Cancer Res, 1993, 53 (24):1322 -1327.

编号：2017BS0802，内蒙古自然科学基金

项目类型：博士 ，项目名称：帕瑞昔布钠对脓毒症肠屏障功能的保护效应及机制研究

主持人：刘志慧

单位：包头市中心医院

学科：医学科学部