水分对阿莫西林克拉维酸钾颗粒稳定性的影响

水分对阿莫西林克拉维酸钾颗粒稳定性的影响

王震

哈药集团制药总厂 150000

【摘 要】目的：以颗粒剂具有制剂特点为准，对水分给颗粒状的阿莫西林克拉维酸钾药品到来的影响进行研究重点，重点分析药品稳定性受到的影响。方法：运用高湿加速实验，对其稳定性进行测定，实验的相对湿度是 (75±5)%，实验温度为（25±2）℃，在实验过程中，对实验对象的晶型特征、有关物质、药品含量以及水分进行测定。结果：实验样品的水分活度与实验对象的稳定性存在直接联系，且为正相关的关系，但是水分实际含量与实验对象的稳定性并无明显关系，水分活度比较低的实验样品具有的稳定性更高。结论：在制备颗粒状态的阿莫西林克拉维酸钾药品时，需要关注水分活度变动，通过控制水分活度可以确保该药物的质量。

【关键词】水分；阿莫西林克拉维酸钾；稳定性；影响

阿莫西林克拉维酸钾药品对于多种细菌感染性疾病都有比较可靠的治疗效果，包括鼻窦炎、上呼吸道感染以及肺炎等疾病，同时当泌尿系统出现问题时也可以选择性地应用该种药品，该种药物一般为类白色或者白色混悬型颗粒，具有甜味，主要由克拉维酸钾以及阿莫西林两种组分构成。该种药品除了干混悬剂状态之外，还有颗粒、分散片以及片剂等形式。其组分中的阿莫西林除了具有一定的三水合物之外，还可以以无水物以及二水合物的形式出现，复方制剂中给整体药性带来影响的因素也比较多，在研制复方制剂时，工作人员需要优先处理水分含量问题，为了提升该颗粒状态药物的质量，先对水分给药物稳定性带来的影响展开研究，具体实验过程如下：

1 材料与方法

1.1 一般材料

Waters 2695 液相色谱仪，配 Empower Pro 液相色谱工作站；Agilent ZOＲBAXSB-C 18 色谱柱(4. 6 mm ×250 mm，5μm)；METTLEＲTOLEDO XS205 分析天平；MA235 酸度计；METTLEＲ TOLEDO DL38 卡氏水分滴定仪；Novasina LabMaster-aw 水分活度仪；D/max －2200 粉末 X-ray 衍射仪，配 ＲINT 2000 Series 分析软件；KBWF 240 人工气候箱。

试药与试剂：6 批阿莫西林克拉维酸钾颗粒均来自2014 年度国家药品评价性抽验。阿莫西林三水合物对照品(含量:85.8%)、克拉维酸对照品(含量:95.0%)、克拉维酸钾对照品(供红外鉴别用)(中国食品药品检定研究院)。磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、氢氧化钠、磷酸、无水甲醇均为分析纯；甲醇、乙腈为色谱纯；卡氏试剂(Fluka 34805，美国 Sigma-Aldrich 公司)；水为超纯水。

1.2 方法

首先需要获取实验样品，将药物的外部包装盒以及内部包装袋一一拆除，将样品盒敞口放置，对实验环境的湿度与温度进行调节，为了确保符合温湿度条件，可以将药物放置到人工气候箱之中，内部湿度在75%左右，温度在 25℃左右，通过进行高湿度加速实验来对水分进行测定，在多个时间短进行取样活动。

水分活度测定实验前采用水分活度仪配备的活度标准溶液对仪器进行六点校准。取样品约1.0g，置于水分活度仪配备的样品盒中，将样品盒敞口置仪器样品仓中放置20min，待平衡后开始测定。每个样品测定2次，取平均值。测定温度为25℃。

粉末X-ray衍射分析取样品约50mg，置玛瑙研钵中，研细，采用玻璃板正压法压片。采用CuKα1靶；电压40kV；电流40mA。狭缝宽度:1/2°、1/2°、0.15mm。扫描速度:2°·min－1。扫描范围(2θ):2°～50°。记录粉末X-ray衍射图谱。分析软件:ＲINT2000Series软件。积分条件:峰宽0.05；最小峰高100。

2 结果

样品在高湿加速实验中的水分含量和水分活度的变化见表1。由表1可见，在相对湿度75%的环境中放置，样品的水分含量和水分活度均随放置时间的延长而增加；水分活度在2d时达到峰值，随后基本趋于稳定；水分含量至5d时没有出现明显的峰值。高湿实验中样品的稳定性可以用含量的变化和杂质总量的变化来评价，结果见表2。

表 1 高湿实验中阿莫西林克拉维酸钾颗粒水分含量和水分活度的变化

表 2 高湿实验中阿莫西林克拉维酸钾颗粒含量的变化

由表 2 可见，克拉维酸钾对水分敏感，在常温下极易吸湿降解。样品经高湿放置 1 d 后，克拉维酸的含量最高为 24. 8%，约为 0 d 时含量的25%，最低已无克拉维酸检出。阿莫西林的含量亦随高湿放置时间的延长而降低，但降低的幅度没有克拉维酸明显。目前的阿莫西林克拉维酸钾有关物质测定方法，检出的杂质主要源于阿莫西林。不 同 样 品 在 0 d 时 的 杂 质 总 量 基 本 相 当( ＜4%)，但在相对湿度 75% 的环境中放置 2 d 后杂质总量最低为 4. 1%，最高为 30. 7%，呈现出较大差异，至 5 d 时基本保持不变或轻微增加。样品在 2 d 时的水分活度达到峰值，同时杂质总量也基本达到峰值，由此说明样品的降解随着水分活度的增加而快。

3 讨论

通过本次关于阿莫西林克拉维酸钾药物的稳定性研究活动可以确定，水分给其稳定性变动带去的主要影响，阿莫西林克拉维酸钾具有的水分活度与稳定性之间具有联系，两者之间主要呈现出正相关的联系，但是在对水分含量带有的影响进行测试时，发现稳定性受到水分 含量的影响而出现变动幅度相对比较小，因此基本可以确定水分含量并不会过多影响该药品的稳定性。在实验温度为25℃时，水分含量与水分活度之间可以形成明显的线性关系，而当水分活度达到0度时，水分含量为1%，因此可知如果想要使药品保持最佳稳定状态时，水分含量的理论数值为1%。

在生产该对感染性疾病有良好治愈效果的药品时，必须考虑到复方制剂的制备要求， 严谨地筛选处方。在对药品进行质量控制工作时，必须对处方进行严格筛选，基于水分具有的重要影响，在质控环节也要围绕稳定性受到的影响来确定质控工作要点，除了要参考药品的实际生产条件之外，还需按照相关药物生产质量标准给出的建议进行制备，确保水分活度在限定范围之中，基于水分活度与水分含量之间存在的相互影响关系，水分含量起到的间接性影响也不容忽视。

在制剂生产环节中，由于质量控制工作切实有效，因此药物既可以保持良好性能，同时其晶型也并未被破坏，在日后的阿莫西林克拉维酸钾制备生产活动中，要继续关注各类影响因素，切实确保药品生产条件。

参考文献

[1]邹昌文, & 胥亚福. (2017). 阿莫西林克拉维酸钾、头孢噻肟单用与联用治疗新生儿肺炎的疗效及对肠道微生态的影响. 中国基层医药, 24(21).

[2]杨启玉. (2014). 阿莫西林克拉维酸钾颗粒(4:1)工艺研究及稳定性考察. 商品与质量·学术观察(1), 327-327.

[3]关旭久, 张旭, 洪晓菲, 杨燕, & 糜桑桑. (2015). 阿莫西林克拉维酸钾分散片含量测定方法的探讨. 沈阳科学学术年会.