探讨丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗酒精性肝病临床疗效观察

探讨丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗酒精性肝病临床疗效观察

袁红 刘明刚，崔海龙

鸡西市传染病医院 158100

　　[摘要] 目的 考察丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗酒精性肝病的临床疗效并探讨剂量与疗效的关系。 方法 选择134例酒精性肝病患者（包括酒精性肝炎、酒精性脂肪肝和酒精性肝硬化）作为研究对象，随机分为三组。治疗1组采用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1.0 g，1次/d 静滴；治疗2组采用丁二磺酸腺苷蛋氨酸2.0 g，1次/d 静滴；对照组给予门冬氨酸钾镁针剂，15 d为一个疗程。观测治疗前和治疗后TBIL、ALT、AST、GGT、ALP指标及临床症状的变化。 结果治疗组与对照组相比，TBIL、ALT、AST、GGT、ALP各指标均明显改善，治疗1组、治疗2组的总有效率分别为88.9%和93.5%，显著高于对照组58.1%，大剂量组总有效率优于低剂量组。 结论 丁二磺酸腺苷蛋氨酸在治疗酒精性肝病方面疗效显著，无毒副反应，且大剂量比小剂量更加有效，为治疗酒精性肝病的理想选择，早期足量使用效果更佳。  　　[关键词] 酒精性肝病；肝内胆汁淤积；丁二磺酸腺苷蛋氨酸；高剂量  [ABSTRACT] Objective To investigate the clinical efficacy of adenosine methionine butanesulfonate in the treatment of alcoholic liver disease and to explore the relationship between dosage and efficacy. Methods 134 patients with alcoholic liver disease (including alcoholic hepatitis, alcoholic fatty liver and alcoholic cirrhosis) were randomly pided into three groups. Adenomethionine butanesulfonate 1.0 g, once a day intravenous drip; Adenomethionine butanesulfonate 2.0 g, once a day intravenous drip; control group given potassium magnesium aspartate injection, 15 days for a course of treatment. The changes of TBIL, ALT, AST, GGT, ALP and clinical symptoms before and after treatment were observed. Results Compared with the control group, TBIL, ALT, AST, GGT, ALP were significantly improved in the treatment group. The total effective rates of treatment group 1 and treatment group 2 were 88.9% and 93.5% respectively, which were significantly higher than that of the control group (58.1%). Conclusion Adenosine methionine butanesulfonate is effective in the treatment of alcoholic liver disease with no toxic side effects, and large doses are more effective than small doses.

[Keywords] alcoholic liver disease; intrahepatic cholestasis; adenosine methionine butyrate two; high dose

　　酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由长期过度饮酒导致的肝脏疾病。我国ALD发病率逐年提高，成为仅次于病毒性肝炎的肝病。据统计，ALD患者占同期肝病住院患者的比例从1991年的4.2%增至1996年的21.3%，酒精性肝硬化在肝硬化的病因构成比从1999年的10.8%上升到2003年的24.0%[1]。  　　ALD分为轻微酒精性肝病，酒精性脂肪肝，酒精性肝炎和酒精性肝硬化4个阶段。肝内胆汁淤积是各阶段酒精性肝病的病理变化，数天内即可造成肝细胞超微结构改变，使肝脏发生不可逆损伤，随着疾病发展，还会进一步致使肝衰竭，FXR下调，诱发肝癌。  　　目前ALD的治疗手段大致包括戒酒、营养支持治疗、药物治疗、肝移植等。目的是减轻酒精性肝病的严重程度，改善已存在的继发性营养不良[2]。其中，寻找一种安全有效的药物，对症治疗，并能调节机体生理过程和提高免疫力，一直是治疗ALD的理想途径。  　　丁二磺酸腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和体液中的一种重要生理活性物质，在人体内有多种代谢途径：一，丁二磺酸腺苷蛋氨酸通过转硫基，生成参与解毒、抗氧化作用的还原型谷胱甘肽，起到抗氧化/解毒的作用，可以减轻酒精对肝细胞的氧化应激，减少脂质过氧化和脂肪堆积；二，丁二磺酸腺苷蛋氨酸通过转甲基生成甲基化合物，调节细胞膜流动性，保护细胞膜和细胞骨架，可以抗纤维化，抗氧化和提高FXR表达；三，丁二磺酸腺苷蛋氨酸通过转丙氨基的机制促进聚胺合成，如亚精胺和精胺，从而促进肝细胞再生，有效改善酒精性肝病引起的氧化应激和炎性反应[3]。此外，丁二磺酸腺苷蛋氨酸可促进人体产生多巴胺和5-羟色胺等化合物，具有抗抑郁的作用，极大地改善患者情绪，可加快患者恢复进程，有助于提高患者的依从性[4，5]。

鉴于此，近年来我院采用丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗酒精肝患者，在治疗疗效方面取得一定的进展。本研究观察了丁二磺酸腺苷蛋氨酸在治疗酒精肝中的疗效，为酒精肝患者提供用药指导。  　　1 资料与方法  　　1.1一般资料  　　选取2013年6月1日～2016年5月31日在我院治疗的134例酒精性肝病患者（包括酒精性肝炎、酒精性脂肪肝和酒精性肝硬化），随机分为三组。治疗1组45例；治疗2组46例；对照组43例。所选患者均符合酒精性肝病诊疗指南（2010年修订版）诊断标准[6]。三组患者年龄、性别、病程比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。  　　1.2 纳入与排除标准  　　1.2.1 研究类型 纳入丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗酒精性肝病的RCTs。RCT是指采用随机数字表、计算机随机排序、保密编号或抛硬币等随机分配的方法，将符合要求的研究对象分别分配到治疗组或对照组，接受相应干预措施的试验。  　　1.2.2 纳入标准 按照酒精性肝病诊疗指南（2010年修订版）[6]，确诊为酒精性肝病的患者；同时排除病毒性、代谢性、药物性、自身免疫性及中毒性等其他病因所致的肝损伤。  　　1.2.3 ALD的诊断标准 （1）有长期饮酒史，一般超过5年，折合酒精量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d；或2周内有大量饮酒史，折合酒精量>80 g/d。但应注意性别、遗传易感性等因素的影响。酒精量换算公式为：酒精量（g）=饮酒量（mL）×酒精含量（%）×0.8。（2）临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛，食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等症状和体征。（3）血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆红素、凝血酶原时间和平均红细胞容积（MCV）和缺糖转铁蛋白等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常，AST/ALT>2，有助于诊断。（4）肝脏B超或CT检查有典型表现。（5）排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤等。符合（1）、（2）、（3）和（5）条或（1）、（2）、（4）和（5）条，可诊断酒精性肝病。  　　1.3治疗方法  　　治疗1组给予10%葡萄糖加丁二磺酸腺苷蛋氨酸（生产厂家：HOSPIRA S.P.A.，国药准字：J20150070，规格：0.5 g）1.0 g，1次/d 静滴，15 d为1个疗程，共2个疗程； 治疗2组给予10%葡萄糖加丁二磺酸腺苷蛋氨酸2.0 g，1次/d 静滴，15 d为1个疗程，共2个疗程；对照组给予门冬氨酸钾镁针剂（生产厂家：浙江尖峰药业有限公司，国药准字：H33020642，规格：复方）30 mL加入能量合剂1支，维生素C 2.0 g，1次/d 静滴，15 d为1个疗程，共2个疗程，期间患者皆严格戒酒。  　　1.4观察指标  　　治疗前及治疗后每周查总胆红素（TBIL）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、血常規、尿常规、大便常规，治疗前后记录症状及体征变化。相关生化指标及影像学检查均在我院由专业人员检测。  　　1.5 疗效判定标准[7]  　　显效：疗程结束临床症状完全消失或明显改善，TB、ALT、AST、GGT、ALP降至正常范围；有效：疗程结束临床症状好转，TB、ALT、AST、GGT、ALP较治疗前明显下降；无效：疗程结束症状体征无明显好转，TB、ALT、AST、GGT、ALP较治疗前无明显下降。显效率和有效率相加为总有效率。  　　1.6 统计学方法  　　采用SPSS 20.0软件进行统计分析，计量资料采用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。  　　2 结果  　　2.1三组患者治疗前后临床症状及体征比较  　　治疗1组、治疗2组相较于对照组在纳差、乏力、肝肿大、肝区叩痛等临床症状及体征方面有更大幅度的改善，且改善率也明显更高。尤其是治疗2组的临床症状及体征的改善幅度和改善率达到了令人非常满意的临床效果。  　　2.2三组患者治疗前后肝功能指标改善情况比较  　　对照组和治疗1组患者治疗后肝功能在指标TBIL、ALT、AST、GGT、ALP均有改善，特别是治疗1组，2周后各项生化指标的改善情况基本达到对照组4周后的治疗效果，可见丁二磺酸腺苷蛋氨酸可快速改善酒精性肝病患者的各项生化指标，4周后治疗1组TBIL、ALT、AST、GGT、ALP各指标的平均降幅皆比对照组高，尤其是TBIL，可见丁二磺酸腺苷蛋氨酸在改善酒精性肝病患者各项生化指标中还具有强效的特点。两组与治疗前对比，差异有统计学意义（P<0.01）。两组之间对比，差异无统计学意义（P>0.05）。  　　2.3不同剂量丁二磺酸腺苷蛋氨酸对酒精性肝病患者的影响  　　丁二磺酸腺苷蛋氨酸剂量由1.0 g增加至2.0 g后，患者无论是在临床体征还是在TBIL、ALT、AST、GGT、ALP等各项肝功能指标的改善上，均体现出更加强效和快速的特点，一周即可显著改善，一个疗程基本可以达到治疗的目的，两个疗程的效果令人非常满意。这种强效、快速的疗效在临床上非常可观，可以迅速改善患者临床症状和各项指标，还可提高病床周转率。  　　2.4 三组患者综合疗效比较  　　结合患者的生化指标和临床症状及体征，得出三组患者的综合疗效，对照组43例，显效7例，有效18例，总有效率58.1%；治疗1组45例，显效14例，有效26例，总有效率88.9%，与对照组相比，差异具有统计学意义（P<0.05）；治疗2组46例，显效22例，有效21例，总有效率为93.5%，与对照组相比，差异具有统计学意义（P<0.01）。

2.5 副作用  　　三组治疗过程中未见明显不良反应，治疗前后血常规、尿常规、大便常规、心电图、腹部B超等检查均无显著性变化。  　　3 讨论  　　近年来随着我国饮酒人群呈直线上升，据统计，从20世纪80年代初到90年代初，华北地区嗜酒者在一般人群中的比例从0.21%升至14.3%，增加了近70倍[6]，随之而来的是ALD的高发病率。ALD初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化，酒精性肝硬化致肝细胞坏死、变性，引起肝脏对胆红素的摄取、结合和排泄障碍。  　　肝内胆汁淤积（intrahepatic cholestasis）是ALD重要的病理改变，多个研究显示，21%～83%酒精性肝炎患者合并有肝内胆汁淤积，且酒精性肝病越严重，胆汁淤积也越严重[8]，持续肝内胆汁淤积（IHC）导致肝脏不可逆损伤，影响酒精性肝病（ALD）患者预后[9-12]。ALD患者肝损伤越严重，预后越差，所以早期控制疾病有助于改善预后[12]。  　　大量临床研究证实了丁二磺酸腺苷蛋氨酸在酒精性肝病方面的疗效，Bardag-Gorce F等[13]的研究证明丁二磺酸腺苷蛋氨酸能明显减轻乙醇导致的肝细胞脂肪变性。Frezza M等[14]对220例患者的临床研究结果显示，治疗一周时，丁二磺酸腺苷蛋氨酸组患者的血清总胆红素和血清AKP有效改善，明显低于安慰剂组；治疗2周后，患者的血清ALT水平也得到了显著改善，说明丁二磺酸腺苷蛋氨酸片剂可以在一周内快速改善肝炎患者的肝功能。相关研究探索了丁二磺酸腺苷蛋氨酸对酒精性肝炎患者的疗效，结果显示丁二磺酸腺苷蛋氨酸可显著改善患者的症状和体征及肝功能中谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、谷氨酰转肽酶（GGT），凝血指标的凝血酶原活动度（PTA%）等各项指标[15，16]。  　　Chedid A[12]的研究显示酒精性脂肪肝，酒精性肝炎，酒精性肝硬化，酒精性肝炎合并肝硬化的患者中，酒精性肝炎合并肝硬化的患者生存率最低，提示我们肝损伤越严重，预后越差，所以我们早期就应该对疾病进行控制，有助于改善预后。Mato JM等[17]研究了丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗酒精性肝硬化患者的长期疗效，结果表明丁二磺酸腺苷蛋氨酸不仅可以改善短期症状，长期还可以显著提高酒精肝患者的生存率。Aleynik SI等[18]的研究显示，酒精性肝病患者在早期就可能出现丁二磺酸腺苷蛋氨酸水平的显著下降，这提示我们患者早期就会出现丁二磺酸腺苷蛋氨酸缺乏，需及时进行外源性补充。患者肝损伤越严重，预后越差，所以要尽早对疾病进行控制，改善预后。酒精性肝病（ALD）治疗应结合戒酒治疗与药物治疗，控制肝内胆汁淤积症状，双管齐下。  　　有研究显示在丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积的临床观察中发现，2.0 g/d丁二磺酸腺苷蛋氨酸组治疗慢性乙型肝炎、重型病毒性肝炎的高胆红素血症较1.0 g/d黄疸下降组明显[19，20]，在治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的临床观察中也发现大剂量丁二磺酸腺苷蛋氨酸对血胆红素、胆汁酸等有较好的疗效[21，22]。本研究结果显示，丁二磺酸腺苷蛋氨酸在治疗酒精性肝病方面疗效显著，无毒副反应，适当加大剂量比小剂量更加有效，为治疗酒精性肝病的理想选择，值得临床推广应用，早期足量使用效果更佳。  　　[参考文献]  　　[1] 王洪岩，李鑫，徐有青，等. 酒精性肝病发病机制研究进展[J].实用肝脏病杂志，2014，（1）：5-8.  　　[2] 刘如. 酒精性肝病的诊疗[J]. 中国现代医生，2012，50（8）：28-29.  　　[3] 谢雯，赵红，成军. S-丁二磺酸腺苷蛋氨酸临床研究进展[J].世界华人消化杂志，2010，（33）：3553-3558.  　　[4] 王志英.丁二磺酸丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗抑郁症合并肝炎肝功能异常的临床观察[J].临床医药实践，2014，23（9）：715-716.  　　[5] 刘平. S-丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗抑郁症[J].中国心理卫生杂志，1998，12（2）：94-96.  　　[6] 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 酒精性肝病诊疗指南（2010年修訂版）[J].中华肝脏病杂志，2010，18（3）：167-170.  　　[7] 何瑜，陈红，杨克虎，等. 还原型谷胱甘肽治疗酒精性肝病的系统评价[J]. 中国医院药学杂志，2008，28（11）：912-916.  　　[8] Jüngst C，Berg T，Cheng J，et al. Intrahepatic cholestasis in common chronic liver diseases[J]. Eur J Clin Invest，2013，43（10）：1069-1083.  　　[9] Kuntz E，Kuntz HD.Hepatology Textbook and Atlas[M]. Springer Medizin Verlag Heidelberg，2008.  　　[10] 陆伦根.胆汁的分泌、排泄和调节及胆汁淤积发生机制[J].临床肝胆病杂志，2011，27（6）：570-571，580.  　　[11] Huang X，Zhao W，Huang W. FXR and liver carcinogenesis[J]. Acta Pharmacol Sin，2015，36（1）：37-43.  　　[12] Chedid A，Mendenhall CL，Gartside P，et al. Prognostic factors in alcoholic liver disease. VA Cooperative Study Group[J]. Am J Gastroenterol，1991，86（2）：210-216. [13] Bardag-Gorce F，Li J，Oliva J，et al. The cyclic pattern of blood alcohol levels during continuous ethanol feeding in rats：The effect of feeding S-adenosylmethionine[J]. Exp Mol Pathol，2010，88（3）：380-387.  　　[14] Frezza M，Surrenti C，Manzillo G，et al. Oral S-adenosylmethionine in the symptomatic treatment of intrahepatic cholestasis.A double-blind，placebo-controlled study[J]. Gastroenterology，1990，99（1）：211-215.  　　[15] Mcclain CJ，Hill DB，Song Z，et al. S-Adenosylmethionine，cytokines，and alcoholic liver disease[J]. Alcohol，2002，27（3）：185-192.  　　[16] 趙敏，陈建. 腺苷蛋氨酸治疗酒精性肝炎的疗效观察[J].中国现代普通外科进展，2012，15（1）：76-77.  　　[17] Mato JM，Cámara J，Fernández dPJ，et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis：A randomized，placebo-controlled，double-blind，multicenter clinical trial[J].Journal of Hepatology，1999，30（6）：1081-1089.  　　[18] Aleynik SI，Lieber CS. Polyenylphosphatidylcholine corrects the alcohol-induced hepatic oxidative stress by restoring S-adenosylmethionine[J]. Alcohol Alcohol，2003， 38（3）：208-212.  　　[19] 季榕，陈雪莉.不同剂量思美泰治疗重型病毒性肝炎高胆红素血症临床疗效观察[J].中西医结合肝病杂志，2010， 20（4）：240.  　　[20] 张永红，肖新强，王文龙，等. 不同剂量腺苷蛋氨酸治疗病毒性肝炎临床观察[J].肝脏，2013，18（9）：627-628.  　　[21] 俞丁丁.不同剂量S-腺苷蛋氨酸对重度妊娠期肝内胆汁淤积症的疗效观察[J].临床合理用药杂志，2011，4（16）：57-58.  　　[22] Purohit V，Abdelmalek MF，Barve S，et al. Role of S-adenosylmethionine， folate， and betaine in the treatment of alcoholic liver disease：Summary of a symposium[J]. American Journal of Clinical Nutrition，2007，86（1）：14.