熊去氧胆酸联合苯扎贝特治疗原发性胆汁性肝硬化的 Meta分析

熊去氧胆酸联合苯扎贝特治疗原发性胆汁性肝硬化的 Meta分析

张艳

浙江大学医学院附属邵逸夫医院 310016

原发性胆汁性肝硬化（PBC）作为一种自身免疫性疾病，可应用免疫抑制剂治疗，如硫唑嘌呤等。然而，由于不良反应大，这些药物都不推荐使用^[1]。熊去氧胆酸（UDCA）是目前唯一美国食品和药物管理局（FDA）批准和2000年AASLD实践指南推荐治疗PBC的药物^[2]。但有部分PBC患者应用熊去氧胆酸后，肝功能并无显著改善。因此，对于这些患者寻找有效的替代性治疗是必需的。本文为探究熊去氧胆酸联合苯扎贝特治疗PBC的疗效及安全性，就相关的随机对照试验进行了Meta分析，为临床实践提供有力证据。

资料与方法

1、文献检索 通过计算机检索2019年1月之前PUBMED，EMBASE，中国期刊全文数据库，万方数据库收录的关于 UDCA 联合苯扎贝特治疗PBC的 RCT 文献。英文检索词： ursodeoxycholic acid，bezafibrate，primary biliary cirrhosis，random controlled trials。中文检索词：熊去氧胆酸，苯扎贝特，原发性胆汁性肝硬化，随机对照试验。

2、纳入与排除标准 2.1纳入标准：（1）纳入UDCA和苯扎贝特联合应用与UDCA的随机对照试验；（2）符合PBC诊断标准；（3）所有受试者在试验前未接受过其他药物治疗。 2.2 排除标准：（1）所有无对照试验、非随机对照试验、半随机对照试验；（2）UDCA与其他药物联合应用的随机对照试验；（3）动物实验和细胞组织学研究。

3、文献质量评价 由3名评价员按照Jadad质量评分法^[3]进行ＲCT质量评价和偏倚评估，若对文献的评分存在分歧， 通过与第三方讨论解决。

4、统计学方法 采用 Cochrane系统评价软件Revman5.3对所提取的相关资料进行Meta分析，计数资料合并效应值采用相对危险度(RR)或比值比(OR)为疗效分析统计量，计量资料采用加权均数差(WMD)或标准化均数差 (SMD)，各个效应量都采用95％可信区间，我们将采用X²检验的P值和I²检测统计学异质性。同时当纳入研究足够多时，将对潜在的发表偏倚采用漏斗图进行分析。

结果

1、文献纳入结果及质量评价 共检索到147篇相关文献，通过筛选最终纳入9项^[4-12]符合纳入标准的RCT研究（表1）。

2、对瘙痒症状的影响 纳入5项RCT异质性检验为P = 0.97，采用固定效应模型进行分析，结果显示OR值为0.62，95%CI(0.32，1.20)，P = 0.16，两组间差异无统计学意义。

3、对碱性磷酸酶的影响 纳入8项RCT异质性检验为P = 0.2，采用固定效应模型进行分析，结果显示WMD=-18.82 IU/L，95%CI(-24.20，-13.43 )IU/L，P<0.00001，表明联合治疗组优于单药治疗组。

4、对γ-谷氨酰转移酶的影响 纳入8项RCT异质性检验为P= 0.19，采用固定效应模型进行分析，结果显示WMD= -20.64 IU/L，95%CI(-30.86，-10.43)IU/L，P<0.0001，表明联合治疗组优于单药治疗组。

5、对免疫球蛋白M的影响 纳入6项RCT异质性检验为P= 0.13，采用固定效应模型进行分析，结果显示WMD= -90.96 mg/dl，95%CI(-137.36，-44.56 )mg/dl，P<0.0001，表明联合治疗组优于单药治疗组。

6、对丙氨酸转氨酶的影响 纳入5项RCT异质性检验为P= 0.20，采用固定效应模型进行分析，结果显示结果显示WMD= -5.96 IU/L，95%CI(-10.65，-1.26)IU/L，P=0.10，两组间差异无统计学意义。

7、对甘油三酯的影响 纳入5项RCT异质性检验为P= 0.28，采用固定效应模型进行分析，结果显示WMD= -15.49mg/dl，95%CI(-30.25，-0.74)mg/dl，P= 0.04，表明联合治疗组优于单药治疗组。

8、对死亡率的影响 纳入5项RCT异质性检验为P= 0.35，采用固定效应模型进行分析，结果显示OR值为0.72，95%CI(0.10，5.49)，P= 0.75，两组间差异无统计学意义。

9、对安全性分析的影响 纳入9个随机对照研究，其中有5篇报道了药物不良反应。研究中出现的不良反应事件包括：恶心、肌痛，烦渴，加重瘙痒和关节炎等。在药物的安全性方面，异质性检验P=0.44，采用固定效应模型进行分析，结果显示OR值为0.84，95%CI(0.31，2.24)，P= 0.72，两组间差异无统计学意义。

10、纳入研究的Jadad评分均≥3分，均属于高质量的研究，故无需进一步做敏感性分析。漏斗图显示结果基本对称，提示本研究纳入的文献不存在明显偏倚。

讨论

原发性胆汁性肝硬化确切的病因和发病机制至今尚不完全清楚^[13]，目前来说PBC的药物治疗主要包括三个方面：改善胆汁淤积的胆汁酸疗法、减轻胆管炎性损害的免疫抑制疗法、减缓肝硬化进程的抗纤维化疗法。苯扎贝特作为一种过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR- α）受体激动剂，它不仅有效地降低低密度脂蛋白和甘油三脂，升高高密度脂蛋白的含量，改善高脂血症，还参与了免疫功能和炎症控制。研究表明，对UDCA治疗不佳的PBC患者，联合苯扎贝特治疗可明显改善患者的临床症状和肝功异常指标，但由于苯扎贝特的的临床疗效观察时问尚短，缺乏大规模患者生存质量的数据统计。因此，对于苯扎贝特单一或联合治疗还需更多临床实践^[14]。

本研究显示联合治疗在改善疲劳、瘙痒症状、死亡率、不良反应发生率方面与对照组无明显差别。但是对碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、甘油三酯等生化指标分析后两组之间差异有统计学意义，联合治疗组在改善相关胆汁淤积的生化指标明显优于单独治疗组。本研究的入选标准比较严格，入选的文献设计严密，纳入文献的Jadad质量评分均为3分以上，文献的可信度高，选择偏倚较少。

总之，我们建议确诊为PBC的患者早期进行熊去氧胆酸和苯扎贝特联合治疗，该疗法安全有效，能减轻患者临床症状，改善肝脏生化学指标，延缓疾病进展，从而提高患者生活质量。同时，我们迫切希望在不久的将来能够建立和完善自身免疫性肝病的动物模型，指导自身免疫性肝病发病机制研究和治疗靶点研究。

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