SGLT2抑制剂心血管保护作用的研究进展

SGLT2抑制剂心血管保护作用的研究进展

邓青青 1，孙卫平 2

湖南省吉首大学医学院 416000 湖南省吉首大学医学院 416000

摘要：钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是一类新型降糖药物，通过抑制肾脏近端小管中葡萄糖的重吸收来控制血浆葡萄糖水平，除此之外，它具有许多心脏保护机制，如利尿、降压、增加游离脂肪酸氧化、抗纤维化和抗炎作用、拮抗RAS系统及增加正性肌力、抑制Na ⁺/H ⁺交换等。

关键词:SGLT2抑制剂；2型糖尿病；心血管疾病；作用机制；

Abstract：Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor (SGLT2i) is a new type of hypoglycemic drug,which controls the plasma glucose level by inhibiting the reabsorption of glucose in renal proximal tubules.in addition,it has many cardioprotective functions, Such as diuretic, hypotension, increased free fatty acid （FFA）oxidation, anti-fibrosis and anti-inflammatory effects, antagonism of the RAS system and increased positive muscle strength, inhibition of Na ⁺ / H ⁺ exchange.

Keywoeds：Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor (SGLT2i); Type 2 diabetes ;Cardiovascular disease; Mechanism

目前心血管疾病（CVD）仍是大多数国家的主要死亡原因之一。糖尿病患者发展为CVD的风险是非糖尿病患者的2-4倍。UKPDS研究表明，严格控制血糖能显著减少微血管并发症，但并没有减少大血管并发症^[1]。同样，ACCORD研究显示，严格控制血糖对长病程的老年T2DM患者的主要心血管事件没有明显减少^[2]。因此，如何减少CVD的出现是糖尿病治疗的重要目标之一。SGLT2抑制剂是近年来新研制出的降糖药，除良好的降糖作用外，还具有心血管获益等优势。SGLT2抑制剂是一种高容量，低亲和力转运蛋白，主要表达在肾脏S1段，促进约90％的肾脏葡萄糖重吸收。SGLT2抑制剂已经完成了三项完整的心血管结局研究。EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、DECLARE-TIMI 58等^[3-5]研究的心血管结果和死亡率结果显示，患有T2DM和高CV风险的患者分别使用恩格列净、卡格列净、达格列净均可显着降低CV事件。目前对其心血管获益的具体病理生理机制已有了初步认识。此文旨在阐述SGLT2抑制剂的心血管保护机制，为SGLT2抑制剂在CVD和T2DM管理的临床应用提供参考依据。

1、利尿作用

SGLT2抑制剂减少近端肾小管中葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，使利尿效率提高，心脏前负荷和心室充盈压降低，从而减少心肌牵张和室性心律失常。达格列净有比其他利尿剂具有更持久的利尿效果，可能是因为SGLT2抑制剂可更大程度的减少组织间液，而不会对动脉灌注产生显著影响^[6]。皮肤和肌肉中的钠浓度与患心血管疾病的风险呈正相关^[7]，而长期使用达格列净治疗可显着降低2型糖尿病患者皮肤中的钠浓度^[8]。但值得注意的是，SGLT2抑制剂诱导的尿钠排泄也可导致体位性低血压以及肾功能的急性恶化，尤其是在细胞外体积减少的老年患者中。

2、降压作用

SGLT2抑制剂可使收缩压和舒张压分别降低约4-6/ 1-2mmHg，这可能是由于尿钠排泄增加、渗透性利尿、动脉僵硬度下降及体重减轻有关。这些作用可能部分介导SGLT2抑制剂的心脏保护作用。

3、游离脂肪酸氧化增加

SGLT2抑制剂的一个重要代谢作用是游离脂肪酸（FFA）氧化的增加。β-羟基丁酸是一种超级燃料，当少量生产时，可以优先用于心肌细胞，使心肌FFA氧化增加，心肌细胞氧耗减少，从而改善心功能^[9-10]。此外，β-羟丁酸还具有抗氧化和抗心律失常的特性，这与STLT2诱导的其他机制（降低血压和增强利尿）相配合，达到心脏保护作用。然而，在EMPA-REG OUTCOME试验和CANVAS计划中，心肌梗死率没有显着降低，因此人们对该理论也提出了质疑^[3-4]。

4、抑制Na ⁺/ H⁺交换

心肌细胞中钠和钙浓度的增加是CV死亡和心力衰竭的驱动因素。由于SGLT2抑制剂对细胞外Na ⁺结合位点具有高结合亲和力，可直接抑制心肌细胞钠氢交换，降低心肌细胞中钠浓度和钙浓度，增加线粒体中钙浓度，优化心脏线粒体功能和能量代谢 [11]。

5、抗纤维化和抗炎作用

心肌纤维化作为心肌不良重塑的一部分，是最终发展为心衰的常见途径之一。SGLT2抑制剂具有抗炎，抗纤维化的特性，尤其是在近端肾小管中。达格列净通过刺激M2巨噬细胞（抗炎亚组）和抑制MI后急性期的肌成纤维细胞分化，能显着降低大鼠胶原合成^[12]。此外，依帕列净还减少了促纤维化标志物（如I型胶原和结缔组织生长因子）并减弱了心脏成纤维细胞的活化^[13]。

6、拮抗RAS系统及增加正性肌力

肾素-血管紧张素系统（RAS）在调节血压和体液中起主要作用，而RAS阻滞剂是治疗高血压和心衰的关键因素。Shin等^[14]研究了达格列净对于CKD模型小鼠RAS系统的影响，结果表明，给予达格列净可改善肾脏RAS活化，减少氧化应激的产生，减弱系膜基质扩张和自发性T2DM大鼠的间质纤维化。在RAAS阻断的情况下，SGLT2抑制剂可诱导的血管紧张素II水平升高及血管紧张素1-7途径的活化，两种反应均可导致血管舒张，抗炎作用和正性肌力作用^[15]。

7、抑制交感神经系统

交感神经系统（SNS）的活动过度在高血压和心力衰竭的发展中起作用，这两种合并症通常T2DM相关。使用SGLT2抑制剂后，尽管血压和血浆容量减少，但未检测到心率上升，这可能与SNS活性受到抑制有关^[16]。此外，SGLT2抑制剂可改善代谢综合征大鼠的交感神经活动的昼夜节律^[17]，并减少高脂饮食诱导的小鼠肾脏和心脏中酪氨酸羟化酶和去甲肾上腺素的升高^[18]。

8、其他

还有一些机制包括： 1）脂联素能抑制炎症反应，而瘦素能促进炎症反应，SGLT2抑制可以维持促炎和抗炎脂肪因子之间的平衡，从而减轻心肌损害^[19]。与磺脲类药物相比，卡格列净可使血清促炎瘦素减少25％，血清抗炎脂联素增加17％^[20]。2）降低血糖能改善胰岛素抵抗和高血糖相关的高凝状态。3）SGLT2抑制剂增加尿酸的肾清除率，导致血浆尿酸水平降低。4）红细胞生成素水平增加可显著增加氧供应并改善心肌功能^[21]。5）SGLT2抑制剂还能扩张冠状动脉^[11]。

结语及展望

SGLT2抑制剂在糖尿病中对心血管保护作用的机制是多因素的，复杂的，并且尚未完全证实。这些心脏保护作用（如利尿、抗炎和抗纤维化作用、拮抗RAS系统等多种机制）可能在SGLT2抑制剂相关的心脏保护中协同作用，需要更多的研究来探索SGLT2抑制剂心脏保护的主要机制，这为高CV风险患者提供新治疗靶标。

参考文献

[1] Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group[J].Lancet (London, England),1998,352(9131):837-853.

[2]null null,Gerstein HC,Miller ME,et al.Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes.N Engl J Med 2008;358(24):2545-2559.

[3] Zinman B,Wanner C,Lachin JM,et al.Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes[J].The New England journal ofmedicine,2015,373(22):2117-2128.

[4] Neal B,Perkovic V,Mahaffey KW,et al.Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes[J].The New England journal ofmedicine,2017,377(7):644-657.

[5] Wiviott SD,Raz I,Bonaca MP,et al.Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes[J].The New England journal ofmedicine,2019,380(4):347-357.

[6] Lambers Heerspink HJ,de Zeeuw D,Wie L,et al.Dapagliflozin a glucose-regulating drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes[J].Diabetes, obesity & metabolism,2013,15(9):853-862.

[7] Schneider MP,Raff U,Kopp C,et al.Skin Sodium Concentration Correlates with Left Ventricular Hypertrophy in CKD[J].Journal of the American Society ofNephrology: JASN,2017,28(6):1867-1876.

[8] Karg MV,Bosch A,Kannenkeril D,et al.SGLT-2-inhibition with dapagliflozin reduces tissue sodium content: a randomised controlled trial[J].Cardiovascular diabetology,2018,17(1):5.

[9] Ferrannini E,Mark M.CV Protection in the EMPA-REG OUTCOME Trial: A "Thrifty Substrate" Hypothesis[J].Diabetes care,2016,39(7):1108-1114.

[10] Mudaliar S,Alloju S.Can a Shift in Fuel Energetics Explain the Beneficial Cardiorenal Outcomes in the EMPA-REG OUTCOME Study? A Unifying Hypothesis[J].Diabetes care,2016,39(7):1115-1122.

[11] Uthman L,Baartscheer A,Bleijlevens B,et al.Class effects of SGLT2 inhibitors in mouse cardiomyocytes and hearts: inhibition of Na/H exchanger, lowering of cytosolic Na and vasodilation[J].Diabetologia,2018,61(3):722-726.

[12] Lee TM,Chang NC.Dapagliflozin, a selective SGLT2 Inhibitor, attenuated cardiac fibrosis by regulating the macrophage polarization via STAT3 signaling in infarcted rat hearts[J].Free radical biology &medicine,2017,104():298-310.

[13] Kang S, Verma S, Teng G, et al. Direct effect of empagliflozin on extracellular matrix remodeling in human cardiac fibroblasts: novel translational clues to EMPA-REG OUTCOME. Abstract. Can. J. Cardiol. 2017;33:S169.

[14] Shin SJ,Chung S,Kim SJ,et al.Effect of Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitor, Dapagliflozin, on Renal Renin-Angiotensin System in an Animal Model of Type 2 Diabetes[J].PloS one,2016,11(11):e0165703.

[15] Muskiet MH,van Raalte DH,van Bommel EJ,et al.Understanding EMPA-REG OUTCOME[J].The lancet. Diabetes &endocrinology,2015,3(12):928-929.

[16] Scheen AJ.Effect of SGLT2 Inhibitors on the Sympathetic Nervous System and Blood Pressure[J].Currentcardiologyreports,2019,21(8):70.

[17] Rahman A,Fujisawa Y,Nakano D,et al.Effect of a selective SGLT2 inhibitor, luseogliflozin, on circadian rhythm of sympathetic nervous function and locomotor activities in metabolic syndrome rats[J].Clinical and experimental pharmacology &physiology,2017,44(4):522-525.

[18] Matthews VB,Elliot RH,Rudnicka C,et al.Role of the sympathetic nervous system in regulation of the sodium glucose cotransporter 2[J].Journal of hypertension,2017,35(10):2059-2068.

[19] Packer M. Do sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors prevent heart failure with a preserved ejection fraction by counterbalancing the effects of leptin? A novel hypothesis[J].Diabetes, obesity & metabolism,2018,20(6):1361-1366.

[20] Garvey WT,Van Gaal L,Leiter LA,et al.Effects of canagliflozin versus glimepiride on adipokines and inflammatory biomarkers in type 2 diabetes[J].Metabolism: clinical and experimental,2018,85():32-37.

[21] Ferrannini E,Baldi S,Frascerra S,et al.Renal Handling of Ketones in Response to Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibition in Patients With Type 2 Diabetes[J].Diabetes care,2017,40(6):771-776.

第一作者简介

邓青青：1995.01，女，汉族，湖南省双峰县，湖南省吉首大学学院，本科，学士。

孙卫平：1973.07，男，汉族，湖南省湘潭市，主任医师，科主任，博士，内分泌代谢学。