癌症免疫治疗和靶向治疗的相互作用

(整期优先)网络出版时间:2020-03-12
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癌症免疫治疗和靶向治疗的相互作用

王洋洋 邓美艳

鸡西鸡矿医院 158100

【摘 要】对癌症治疗的详细情况进行了解之后,可以知道现在我国治疗癌症的方法一般为靶向治疗和免疫治疗两种,免疫治疗方式为刺激患者的免疫反应,靶向治疗为抑制肿瘤生长、调节患者的免疫系统,为了更好的提升患者的临床治疗效果,提出联合免疫治疗和靶向治疗的方式。本文就癌症免疫治疗和靶向治疗的相互作用进行研究,以期能够提升癌症的治疗效果。

【关键词】肿瘤;靶向治疗;免疫治疗

靶向治疗方式能够有效抑制癌细胞的生长,通过阻断肿瘤细胞生存所需的蛋白和通路降低癌细胞的存活率,主要应用于特殊亚群患者,这种治疗方式能够有效消退癌细胞。但是这种治疗方式也会导致肿瘤出现耐药变异,致使患者病情加重,由此可知,靶向治疗方式能够短时间消退肿瘤,但是持续时间较短,会限制患者的临床治疗。除此之外,治疗癌症过程中,还会采用免疫治疗方式,这种治疗方式能够延长患者的治疗时间,诱导灭杀肿瘤,并形成肿瘤免疫记忆,这种治疗方式能够提升免疫反应的持久性,将免疫治疗和靶向治疗方式联合在一起能够互相补充,有效的缓解患者的肿瘤,降低患者的耐药性,采用联合治疗方式时,需要对给药剂量、时间、顺序都进行严格的控制,以提升联合治疗的整体毒性特征。

1抗肿瘤免疫反应

在对肿瘤患者进行免疫评估时,要做好临床实验工作,对药物进行评估,评估的药物一般为单一药物,评估过程以抗肿瘤免疫为靶点,抗肿瘤反正的产生需要多个免疫过程参与。在对抗肿瘤反应研究时,发现抗肿瘤反应需要多个免疫过程参与,联合抗肿瘤免疫过程共同治疗,提升抗肿瘤免疫治疗的持久性,对肿瘤造成持久性的破坏。为了达到预期的抗肿瘤免疫,需要捕获肿瘤抗原,并加工进入相容性复合体,使用癌症细胞接种,分化肿瘤特异性T细胞,应用激活性抗体,以增强癌细胞的共刺激作用,保障抗肿瘤的免疫作用能达到预期要求。

2靶向治疗的免疫调节作用

2.1靶向治疗和T细胞分化

靶向治疗可以有效调节癌症患者的抗原提呈,应用西妥昔单抗和曲妥珠酪氨酸激酶受体Her-2和EGFR中,在患者的体内形成免疫复合物,以增强肿瘤抗原提的提呈,提升肿瘤特异性细胞的活性,采用联合用药的方式,提高患者抗肿瘤T细胞的免疫功能,抑制肿瘤的生长,增加肿瘤坏死,增强自然杀细胞的活化,保障靶向治疗的临床效果能达到预期目标。除此之外,还可以采用靶向治疗方式分化患者的细胞,调节患者体内多种免疫细胞,分化记忆性细胞,激活T细胞,使细胞产生保护性免疫,抑制肿瘤细胞生长。

2.2增加对免疫杀伤的敏感性

靶向治疗方式可以有效增加细胞因子,增强免疫杀伤的敏感性,保障T细胞能够杀死肿瘤细胞,提高抵抗细胞的毒作用,对肿瘤造成破坏,以便更容易杀伤细胞,稳定患者的病情。AKT激活的肿瘤细胞中,由于MCL1高表达,对T细胞杀伤不敏感。AKT抑制剂在体内增加肿瘤细胞对T细胞杀伤的敏感性,提示PI3K-AKT抑制剂可能与免疫治疗存在协同作用。另一种提高T细胞对肿瘤细胞杀伤作用的方法是增加肿瘤抗原的水平。在约50%转移性恶性黑色素瘤患者中存在BRAF V600E突变,该突变促进MAPK信号转导通路激活,促进肿瘤生长。Vemu-rafenib是特异的BRAF抑制剂,明显增加T细胞的靶抗原表达,包括gp100、酪氨酸酶相关蛋白1(TYRP1)和TYRP2。HSP90的抑制剂增强肿瘤细胞的抗原表达,增加体外肿瘤细胞对CTL和获得性T细胞的敏感性。在实验模型中,HSP90抑制剂联合DNA疫苗有效地减少肿瘤的生长和提高生存。在霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤,HSP90抑制剂也增加应激分子的表达直接激活NK细胞和共刺激的CD8+T细胞。

2.3阻止肿瘤引起的免疫抑制

T细胞抗肿瘤的一个主要障碍是肿瘤微环境的免疫抑制,包括抑制性细胞因子,如IL-10和转化生长因子-β(TGFβ);负性共刺激配体,如编程细胞死亡配体1(PDL1);以及调节性淋巴细胞和髓系细胞群。血管内皮生长因子A(VEGFA)是主要的血管生成分子,具有强有力的免疫抑制作用,包括阻止DC成熟,促进髓系抑制性细胞(MDSCs)扩增。DC分化过程中,加用贝伐单抗可提高效应T细胞反应。在B16黑色素瘤模型,VEGFA抗体联合过继T细胞输注,促进T细胞向肿瘤浸润,减少肿瘤生长,延长生存期。VEGFR小分子抑制剂有类似的免疫影响。在结肠癌小鼠模型中,舒尼替尼减少全身和肿瘤微环境中MDSCs和Treg的数量和功能,增强肿瘤浸润性T细胞产生IFNγ和细胞毒性,同时减少CTLA4、PD1和PDL1表达。在B16黑色素瘤模型中,联合舒尼替尼和DC疫苗同样提高生存时间。然而值得注意的是,相似小分子抑制剂可能不会有相同的作用。索拉非尼是一种多激酶抑制剂,该药物似乎是免疫抑制的,可能与其MEK信号抑制作用有关。除了抑制VEGFR功能,舒尼替尼可能会阻止另一个重要的免疫通路STAT3激活。在肾癌模型,舒尼替尼和过继T细胞治疗小鼠生存时间比单一治疗更长。在肝癌小鼠标模型中,舒尼替尼通过抑制STAT3提高过继T细胞输注和疫苗接种的治疗效果。JAK2抑制剂也可能抑制STAT3激活,增加DC成熟和T细胞向TH1细胞发展,提高IL-2和IFNγ产出。JAK2抑制剂增加DC疫苗的治疗效果,减少肿瘤细胞PDL1表达。吲哚胺-吡咯2,3-双加氧酶(IDO)催化降解色氨酸,代谢物对T细胞有直接毒性,是重要的免疫耐受分子。伊马替尼能减少骨髓细胞IDO的表达。在胃肠道间质瘤小鼠模型中,伊马替尼导致肿瘤内CTL/Treg细胞的比例增加,从而促进了肿瘤的凋亡。同时使用伊马替尼和CTLA4抗体导致更大的IFNγ产生和CD8+T细胞的细胞毒作用。

3联合治疗策略

将靶向治疗方式与免疫治疗方式联合在一起,需要对给药顺序、时间和计量进行严格控制,应用免疫治疗之前,需要对患者进行靶向治疗,避免T细胞出出现反应倾斜问题,GSK3β或mTOR抑制剂在接种疫苗后使用,可能促进诱导记忆性T细胞,但给药时间应该相对较短,因为GSK3β抑制剂可阻止Tscm细胞分化为效应性T细胞,mTOR抑制剂可以明显阻止T细胞增殖。应该在T细胞启动后,使用免疫刺激药物(如阻断免疫检查点激活的抗体,激动性共刺激抗体和I-AP抑制剂),而且需要治疗一段时间以保持效应T细胞的活化。

采用靶向治疗方式不仅能够有效抑制癌症,还能有效减少微环境对免疫功能的抑制作用,在接种疫苗之前,需要采用免疫治疗的方式对巩固患者的免疫力。采用联合治疗方式必须要增强患者的免疫力,加强抗肿瘤的效果,并且在这个过程中还要保障细胞的毒性反应不会增加,免疫调节药物的主要不良反应,如ipilumimab和PD1抗体导致垂体炎症。一些临床前试验发现联合治疗减少毒性,如CTLA4阻断和4-1BB受体激动剂抗体联合减少炎症和毒性。

4总结

采用免疫和靶向方法治疗癌症,不仅能够有效延长患者的寿命,还能减轻患者的病症,有效调节患者的免疫系统,降低患者出现不良反应的概率,使患者的细胞形成抗肿瘤免疫记忆,保障患者能够形成持久的免疫反应,提升抗肿瘤效果,使得患者持久获益。

参考文献

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