不明原因复发性流产发病机制及影响因素研究

不明原因复发性流产发病机制及影响因素研究

李本英，刘世芬，张雅琦，魏建红，夏海

山东省潍坊市益都中心医院 262500

摘要：不明原因的复发性自然流产(URSA)是临床上难以治疗的不育症,给患者的身心造成严重伤害,给家庭带来痛苦。目前研究认为它的发生主要与母胎的同种免疫关系异常有关,近年来对URSA妇女免疫功能的研究成为这一领域的研究热点,但其发病原因至今还不十分清楚。本文将对URSA发病机制及淋巴细胞主动免疫治疗URSA的研究进展作一综述。

关键词：不明原因的复发性自然流产;人类白细胞抗原;淋巴细胞主动免疫治疗;

复发性流产(recurrentspontaneousabortion,RSA)是指与同一性伴侣连续发生3次或3次以上自然流产,发生率占妊娠总数的1%～5%,是临床上难以处理的不育症,严重影响广大妇女的生殖健康。临床研究发现,此类患者再次妊娠发生自然流产的风险高达70%～80%。RSA的病因复杂,除了胚胎染色体(孕8周以前流产的胚胎60%为非整倍体)或流产夫妇染色体异常(常见者为平衡易位、罗伯逊易位和染色体数目异常)、解剖异常(如先天性苗勒管发育异常、子宫动脉发育异常、宫腔粘连、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫肌腺症等)、内分泌异常(如黄体功能不全、甲状腺功能异常、胰岛素抵抗等)、感染(如弓形虫、巨细胞病毒、细菌、支原体、衣原体感染等)等经典的四大病因外,免疫学异常亦逐渐被认为是导致RSA发生的重要病因。自20世纪80年代后期开始,在连续8项国家自然科学基金(包括2项重点项目)和多项省部级基金项目资助下,课题组对RSA的免疫发病机制进行了深入研究,建立了系统的RSA病因筛查流程和临床分类、分型的科学诊断方法,并确立了免疫治疗的监测指标和疗效评估体系(包括妊娠成功率和子代的安全性)。

1T淋巴细胞与URSA

在妊娠过程中,T淋巴细胞在诱导免疫耐受的微环境中产生重要作用。T淋巴细胞功能复杂,分为辅助性T细胞、抑制性T细胞和细胞毒性T细胞三类。辅助性T细胞(Th),表面表达CD4,又被称为CD4+细胞,通过与主要组织相容性复合体(MHCII)递呈的多肽抗原反应被激活。一旦激活,可以分泌细胞因子,调节或者协助免疫反应。抑制性T细胞(Tscell)指一类CD8+、具有抑制功能的T细胞,能抑制辅助性T细胞活性,如其功能失常,则免疫反应过强,引起自身免疫性疾病。细胞毒性T细胞(Tc或CTL),也称杀伤性T细胞,表达CD8,其T细胞受体通过特异性识别靶细胞表面相应抗原杀伤靶细胞。CD4+CD25+调节性T细胞近年来被描述作是T淋巴细胞的独特亚群,被认为在周边组织的免疫耐受的维持中发挥重要作用。

不明原因的复发性流产妇女的外周血及蜕膜中CD4+/CD8+比值明显降低。CD4+辅助性T淋巴细胞分为Th1和Th2细胞,Th1细胞主要分泌白细胞介素-2(IL-2)、干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α),参与妊娠免疫排斥;Th2细胞主要分泌IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13,参与妊娠免疫耐受。Th1型免疫作用通过激活IFN、TNF和IL-2等因子,促进炎症反应及滋养层毒性反应,直接或间接地损伤胎盘;Th1型细胞因子还诱导NK和LAK细胞活性,致妊娠丢失。Th2型免疫作用是通过IL-10、IL-6等起免疫防护或免疫营养作用的,在正常妊娠母胎界面组织中细胞因子的表达以IL-10为主,它是具有免疫抑制功能的细胞因子,可抑制巨噬细胞分泌炎性因子,抑制淋巴细胞活化,从而使胚胎免受母体免疫系统的损伤,还减少平滑肌纤维蛋白进入张力纤维肌中,从而使平滑肌松弛[1]。

近年研究又发现Th3是CD4+的T细胞亚群之一,Th3主要分泌转化生长因子(TGF-β),其具有强大的免疫抑制作用,可抑制细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤样T细胞的产生及T细胞增殖。TGF-β在胚胎着床及胎盘形成中发挥重要作用,可调节早孕滋养细胞中血管内皮生长因子的产生,而调控胎盘血管通透性及血管形成。人类研究发现TGF-β在URSA患者中表达下降,不能诱导免疫耐受,同时影响胚胎着床及胎盘形成。主动免疫治疗后可以上调TGF-β的表达,有效治疗URSA。

2发病机制

复发性流产患者中可识别病因的患者仅占50%。随着医学研究的完善与发展,人们对复发性流产发病机制的认识逐渐深入,发现染色体异常、免疫功能异常、母体生殖道异常、母体内分泌异常、生殖道感染、宫颈功能不全及血栓形成倾向等可诱发复发性流产。

2.1免疫因素

免疫因素是诱发复发性流产较为普遍的因素,占50%以上。免疫因素包括抗磷脂抗体、同种免疫性疾病、排斥精子抗体血型等。目前,同种性免疫疾病引起的复发性流产仍未被确定,一直处于试验阶段。

2.2遗传因素

近年来,遗传因素导致的复发性流产占4%~6%,主要包括夫妻双方染色体异常和胚胎染色体突变。遗传缺陷主要是指染色体的遗传,染色体的平衡易位易引发复发性流产。当染色体为单体、三体或呈倒置、断裂、遗漏状态时极易引发复发性流产。卵子老化、精子染色体异常、化学物质辐射或高温等会导致染色体异常。故需要不断地检查与治疗,以确保遗传正常。

2.3母体内分泌异常

母体内分泌异常引发的复发性流产占10%~15%,常由于母体黄体功能缺乏及患有高泌乳素血症、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征(PCOS)、甲状腺功能障碍、未控制的糖尿病等导致复发性流产。上述影响因素能进行检查与诊断,是可知性因素。

2.4解剖异常

解剖异常的常见类型有子宫发育异常(纵隔、单角、双角、鞍状子宫)、宫腔粘连及宫颈功能不全等。解剖因素导致的复发性流产占8%~10%,好发于孕早期或孕中期,造成胚胎着床受影响、胎盘供血不足、宫腔异常,影响胎儿生长发育。

2.5生殖道感染

生殖道感染导致的复发性流产占20%~30%,常见的致病菌有细菌、支原体、弓形体、沙眼衣原体、梅毒螺旋体、伯氏疏螺旋体、单纯疱疹病毒及巨细胞病毒等。孕妇感染程度较重会导致流产。

2.6全身性疾病

全身性疾病是指严重的心血管疾病、肾病、血液疾病及某些性传播疾病(艾滋病、梅毒等)。上述全身性疾病在某种程度上也可导致流产。

3临床分类与诊断

依据病因筛查对复发性流产进行临床分类是指导临床治疗的关键,按系统和程序进行:(1)核型分析,要根据染色体核型分析流产的胚胎组织,不要仅限于夫妇双方。(2)子宫发育异常可能性大的患者采用B超联合宫腔镜检查和子宫输卵管造影检查诊断。(3)通过性激素检测、甲状腺功能检测、血糖检测等实验室检查对内分泌异常(如黄体功能不全、PCOS、高泌乳素血症、甲状腺功能紊乱和糖尿病等)进行临床分型,因病施治。(4)感染性疾病主要筛查巨细胞病毒、弓形虫和单纯疱疹病毒等对胚胎发育有干扰的病原菌。(5)原因不明的复发性流产大多与免疫因素有关,进一步分析自身免疫型和同种免疫型的关键在于:抗磷脂抗体测定采用双指标及多次测定来提高抗磷脂抗体检出率,减少漏诊,提高同种免疫型复发性流产诊断的准确性。

4展望

近年来,在分子生物学、细胞生物学和遗传学等多学科的渗透下,免疫型RSA的研究不断深入。在同种免疫型RSA中,多数研究集中在各免疫职能细胞(T细胞、NK细胞、巨噬细胞、树突细胞等)在RSA免疫发病中的作用机制。新近的研究从各免疫职能细胞之间的相互作用、各免疫职能细胞与滋养细胞的相互作用以及神经—内分泌调控网络对各免疫职能细胞的调节等方面着手,探讨同种免疫型RSA的发病机制。课题组新近发现,同种免疫型RSA患者外周血和蜕膜组织中CD4+CD25+调节性T细胞对树突细胞的免疫抑制功能缺陷,进而使Th1/Th2平衡向Th1偏离,最终导致母体免疫耐受失衡而发生自然流产。Nakashima等[28]发现,颗粒溶素(granulysin)阳性的蜕膜NK细胞攻击绒毛外滋养细胞,并进一步聚积在绒毛外滋养细胞的细胞核内,诱导绒毛外滋养细胞凋亡,进而发生RSA。

随着研究的进一步深入,人们不仅能发现同种免疫型RSA新的免疫病因,还可进一步通过调节外周血和蜕膜组织中免疫职能细胞以及滋养细胞的功能来诱导母胎免疫耐受,有效防止胚胎丢失。

参考文献

[1]林其德,周涵春,赵爱民,等.复发性流产与自身抗体关系的探讨[J].中华妇产科杂志,1993,28(11):674-677.

[2]赵爱民,林其德,周涵春,等.复发性流产患者子宫蜕膜血管的免疫病理观察[J].中华妇产科杂志,1997,32(11):674-677.