冷冻球囊消融术的研究进展

冷冻球囊消融术的研究进展

孙丽洁 1，池建昌 1

1、兵器工业北京北方医院 100089

在临床实践中,心房颤动是最常见的持续性心律失常类型。截至2010年,全球的房颤患者估测约3350万例^[1]。据推测,我国房颤患者超过1000万例^[2]。房颤患者可出现心功能下降,以及心房及心耳血栓形成衍生的一系列后果,此外,死亡风险可能增加。这为整个社会带来了巨大的经济负担和医疗负担^[3-4]。近年来,导管消融已成为治疗心房颤动的重要方法。2014年AHA/ACC/HRS房颤患者管理指南指出,对于药物不敏感的、有症状的阵发性房颤,导管射频消融治疗被列为IA类推荐^[5]。2019年AHA/ACC/HRS指南对导管消融治疗的适应症进一步拓宽^[6]。目前房颤的导管消融以射频消融为主。近年来,冷冻球囊消融在临床广泛应用和发展,已和射频消融成为房颤导管消融的两大最主要的消融能源^[7]。《心房颤动：目前的认识和治疗的建议—2018》将冷冻球囊消融作为阵发性房颤肺静脉隔离的I_B类推荐^[8]。本文就冷冻球囊消融术的发展现状作一综述。

1冷冻原理

该技术利用球囊封堵肺静脉,在球囊中释放液态的一氧化二氮,在球囊内完成液气相转变,在该过程中带走大量热量,使接触的周围组织冷冻、细胞损伤坏死,进而形成瘢痕^[8]。冷冻消融仪可以通过控制一氧化二氮等液态制冷剂的流速调节冷冻的温度。

2冷冻球囊的发展

2.1第一代冷冻球囊

第一代冷冻球囊的特点是具备4个冷能释放孔形成“赤道”状的冷源释放面,为环面消融^[9]。2005年,欧洲开始将第一代冷冻球囊应用于房颤治疗。第一代冷冻球囊在多年临床实践中取得良好疗效。

冷冻球囊消融治疗房颤得到普遍认可及广泛推广主要基于“STOP AF”研究的发表。该研究是关于冷冻球囊的首个随机对照的多中心、前瞻性临床研究,共纳入了北美26个中心的245例阵发性房颤患者,所有患者均尝试过1种及以上抗心律失常药物治疗,随机分为冷冻球囊消融组(n=163)及药物组(n=82)。12个月后随访发现,冷冻球囊消融组69.9%的患者未复发房颤,而药物组7.3%患者无复发^[10]。

2016年来自德国的研究对第一代冷冻球囊消融和射频消融进行了比较分析，该研究纳入了2306例阵发性房颤患者,其中射频消融组1699例,冷冻球囊消融组607例。经过术后1年的随访,结果提示：患者单次手术后房颤的复发率、停用抗心律失常药物后无房颤的成功率、总不良事件（心肌梗死、卒中等）的发生率二者均无统计学差异（P＞0.05）^[11]。研究表明第一代冷冻球囊消融与射频消融在治疗阵发性房颤具有同样的有效性及安全性。

2.2第二代冷冻球囊

第二代冷冻球囊在第一代的基础上有所改进,其冷能释放孔增至8个,加快了冷源能量的释放速度,提高了表面温度的一致率,并增强冷源的渗透能力；另外,有效冷源释放面从带状面改成整个远侧半球面,进一步增加球囊冷冻面和组织的接触面积^[12]。

“FIRE AND ICE”研究进一步奠定了冷冻球囊治疗阵发性房颤的地位。该研究为目前最大型的多中心、前瞻性的随机对照研究,共纳入762例药物难治性阵发性房颤患者,随机分为冷冻球囊消融组【378例（第一代球囊99例、第二代球囊279例）】和射频消融组（384例）,平均随访1.5年后,结果表明：冷冻球囊消融在阵发性房颤的疗效及安全性上不劣于射频消融^[13]。

目前多项临床研究表明,第二代冷冻球囊的临床效果等同于甚至优于第一代。一项荟萃分析对第一、二代冷冻球囊消融治疗房颤的疗效和安全性进行了研究比较。该研究共纳入8篇文献(共计2094名患者),结果显示两代冷冻球囊对肺静脉电隔离的成功率无统计学差异,随访3月及1年后,第二代冷冻球囊消融治疗后房颤无复发率均优于第一代冷冻球囊,另外手术时间、曝光时间也较第一代缩短。而膈神经麻痹发生率却高于第一代球囊(P＜0.05)。综上所述,第二代球囊的手术疗效优于第一代,但同时膈神经麻痹发生率高于第一代球囊。^[14]

2.3第三代冷冻球囊

第三代冷冻球囊于2015 年已通过欧美验证并被批准使用。与第二代冷冻球囊相比，其最大的改进为球囊远端尖端的长度缩短了40%，可增强实时记录肺静脉电位的速率，更精确测量肺静脉分离的时间；并且第三代球囊短的头端在针对某些特殊解剖结构的肺静脉中，更有利于导管操作。Chierchia GB^[15]等的研究发现,第三代冷冻球囊较第二代在肺静脉电位的实时记录方面具有更显著的优势。目前冷冻球囊虽已发展到第三代，在临床广泛应用的仍是第二代^[16]。

2.4第四代冷冻球囊

第四代冷冻球囊远端尖端的长度较前进一步缩短，缩短至8mm。且与前几代球囊相比，同轴连接器可旋转35°^[17]。

Laura Rottner等^[18]研究对比了第四代及第二代冷冻球囊的应用,验证了第四代冷冻球囊的即时疗效与安全性,以及在缩短肺静脉隔离时间和总冻结时间的优越性。该实验纳入了200例有症状的药物难治性房颤患者,其中100例应用第四代冷冻球囊消融治疗作为第一组,100例应用第二代球囊作为第二组。结果显示：739个肺静脉电位100%被成功隔离。两组之间肺静脉电位发生率无显著差异（P＞0.05）。使用第四代冷冻球囊时,到达肺静脉电位隔离的中位时间和平均总冻结时间明显缩短（P＜0.01）。在第一组的100名患者中有3名（3％）和第二组的100名患者中有1名（1％）发生了短暂性膈神经麻痹（P＞0.05）。结果提示：新型第四代冷冻球囊是可行的,并且与第二代相比,平均肺静脉隔离时间和平均总冷冻时间显著降低。

3优势

3.1手术安全性高,有效降低并发症的发生率

冷冻球囊消融术一个突出的优势在于冷冻消融具有标测和消融的双重功能,即可以实现在微低温时造成可逆性损伤,对靶点试探消融的特殊功能,可以相对安全地对靶点进行标测。冷冻球囊术后所产生的疤痕边界线清晰、连续、均匀,完整保留了结缔组织基质,对房室结双径路、前间隔或临近房室结部位的旁道可成功识别安全有效的消融靶点,不容易发生术后房室传导阻滞。且心内膜表面光滑损伤小,不易形成血栓。连续多次冷冻消融后，肺静脉靶点电极起搏阈值会有显著增加,而肺静脉直径在消融前后不会发生明显的改变,肺静脉狭窄发生率低,冷冻球囊消融保持了细胞外基质和内皮的完整性,因此可减少左房血栓及动脉栓塞的发生率。^[19-22]另有德国学者的相关研究^[23]表明:冷冻消融术中或术后出现心脏压塞、气胸、严重出血的概率低于射频导管消融术。

3.2 有效减轻患者手术痛苦

传统射频消融术会产生部分缓和难以耐受的高温,疼痛感剧烈,常需用镇静剂以保证手术的顺利进行。冷冻消融可通过液态制冷剂的吸热蒸发,带走组织的热量,在球囊接触处进行消融,使得目标消融部位温度降低,减轻患者痛苦并减少麻醉可能引起的并发症^[24]。

3.3 冷冻球囊消融术学习曲线短

射频消融术操作难度高，手术人员需要接受较长时间的专业培训才能掌握术式,而在冷冻球囊消融临床研究中,术者可以通过10 例左右的操作较快地完成冷冻球囊消融术的学习应用，有助于冷冻球囊消融术的广泛应用^[25]。

4不足

4.1阵发和持续

冷冻球囊消融一个显著的不足即是适应证偏窄，冷冻球囊导管是专门针对肺静脉解剖结构而设计研发出来的，专一性较强，主要应用于肺静脉隔离术。若阵发性房颤的患者伴有典型心房扑动、非肺静脉起源触发灶(如上腔静脉、冠状静脉窦口等)，则无法使用冷冻球囊消融术，需采用射频消融对患者病灶进行消融。且由于冷冻球囊难以进行线性及碎裂电位消融，其对于持续性房颤及部分阵发性房颤疗效有限。^[25]

Mortsell等^[26]研究表明，第二代冷冻球囊消融对于持续性房颤患者治疗的无复发率低于阵发性房颤患者，但仍在60%以上。另有研究报道了冷冻消融肺静脉电位联合左房顶线消融治疗持续性房颤，其成功率高达70.3%^[27]。以上研究表明冷冻消融肺静脉电位联合非肺静脉区域消融可能有助于提高手术的成功率。

4.2并发症

4.2.1膈神经麻痹

膈神经麻痹是冷冻球囊消融术最为常见的术后并发症，国外研究和荟萃分析表明^[23、28]，冷冻球囊消融术后的膈神经麻痹发生率高达6.38%，且第二代冷冻球囊较第一代冷冻球囊，术后膈神经麻痹的发生率显著提高。膈神经麻痹多发生于右上肺静脉的消融中，主要是因为右上肺静脉和右侧膈神经的距离极近（仅为1.5毫米）^[30]。冷冻球囊消融引起的膈神经麻痹大部分是可逆的，患者在术中或术后12个月内一般会自行恢复，永久性的膈神经麻痹发生率为0.37%^[23]。针对该并发症，手术中对于右侧肺静脉的消融，应在上腔静脉右膈神经走行区持续起搏，同时利用X线影像或腹部跳动感实时监测膈神经是否受损。

4.2.2食管损伤

通常冷冻球囊消融所造成的食道损伤是可自愈的,但在特殊情况下可造成严重的并发症心房-食管瘘。心房-食道瘘为罕见并发症，发生概率约为1/100000,但发生后死亡率极高，通常认为该并发症的发生与消融左下肺静脉有关^[30]。食道损伤的发生率为12%～19%^[31-32]。解决方案为在冷冻消融过程中实时监测食管温度,当食管内温度低于15℃时即停止冷冻，并在术后3 天行食管内镜检查并口服2～6 周的质子泵抑制剂。

4.2.3咯血

尽管在所查阅的国外文献中，较少提及到咯血，且将咯血列为冷冻球囊消融术的少见并发症，但在杨桂棠等^[33]的研究显示冷冻消融术后发生咯血并非罕见。该研究共纳入冷冻球囊消融的患者中,术后出现咯血的概率为1.66%。术中及术后出现咯血的主要原因是球囊进入肺静脉过深,与支气管邻近,术中低温和冷冻次数较多容易对支气管造成损伤；并且第二代冷冻球囊带较第一代冷冻球囊前移，更容易造成支气管损伤，从而引发咯血的发生。

5讨论

冷冻球囊在房颤治疗的疗效在多次临床实践中得到验证。与射频消融术相比，该技术学习曲线短，患者手术痛苦低，心包压塞等严重并发症的概率低，更加促进了该技术的推广。但该技术膈神经麻痹的发生率高，以及其他等并发症的出现，使得该术式的选择更为慎重。并且对于持续性房颤的治疗，冷冻球囊的疗效明显逊色，但相关研究表明行肺静脉消融联合肺静脉区域消融可能提高房颤的无复发率，这为冷冻球囊消融对持续性房颤的治疗带来新的思路。近年来随着其更新换代，以及技术的日新月异，手术的安全性及可行性均大幅度提高。相信随着冷冻球囊技术的发展，更多房颤患者会从中获益。

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作者：孙丽洁，主治医师，硕士，兵器工业北京北方医院。