计算机辅助药物设计技术专利分析

郭翠霞 王璐 沈敏洁 王晶

国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心 北京 100160

摘要： 计算机辅助药物设计（CADD）可以提高药物研发的成功率，降低研发成本，缩短研发周期，是目前创新药物研究的核心技术之一。本文从专利分析的角度，对CADD领域的申请量趋势，技术发展路线和重要申请人进行分析并给出建议。

计算机辅助药物设计（CADD）是以计算机化学为基础，通过计算机的模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间的关系，设计和优化先导化合物的方法。例如药效团模型，定量构效关系，虚拟筛选，从头设计，同源模建，分子对接等^[1-3]。CADD目前已渗透到新药研发的各个环节。

1．申请量趋势情况

图1示出了计算机辅助药物设计技术的专利申请量在全球范围内随年份变化趋势，计算机辅助药物设计萌芽于上世纪80年代，在90年代出现应用，最早出现在1993年的专利就是使用从头设计的方法筛选药物，随后该技术领域出现了三次研发浪潮，第一次浪潮出现在2003年，第二次出现在2010年，这期间，采用分子模拟软件分析受体大分子结合部位的结构性质，再通过数据库搜寻得到匹配的分子，并测试生物活性的技术发展迅速，第三次浪潮出现在2016年，这是由于人工智能技术的快速发展，推动了计算机辅助药物设计的进步。

图1 计算机辅助药物设计全球专利申请量趋势图

2.技术发展路线

进入上世纪90年代，药物分子设计已作为一种实用化的工具介入到了药物研究的各个环节。华盛顿大学和SIGA制药公司公开了通过大分子间结合自由能的近似计算方法对药物进行从头设计，从而发现了用于治疗、预防疾病的新方法（US6420127）。随后哈佛大学、麻省理工大学分别提出用于在受体位点构建分子结合的计算机系统（EP1021780B1）、用于识别在溶剂中与目标分子结合的配体特性的计算机系统（US6230102）。

本世纪初期，制药公司纷纷投资建立运用计算机进行理论研究以带动新药开发的部门。治疗青光眼的碳酸酶抑制剂多佐拉米(dorzolamid)、HIV蛋白酶抑制剂类抗艾滋病药物扎那米韦(zanamivir)等借助计算机辅助设计的成功研发标志着该领域的研究向着实用化方向迈进。美国塔基特公司在2002年申请了一种识别与丙型肝炎病毒IRES的Illb相互作用的化合物的方法（WO2003017197），美国礼来公司在2004年提供了一种嵌入SARS-CoV主要蛋白酶及其亚群的三维分子结构坐标的机器可读介质（WO2005027715），同年，辉瑞公司还公开了利用化合物的三维模型识别配体的方法（US20040191271），美国走在了计算机辅助药物设计的前列。

其它国家也紧随其后，印度的科学工业委员会在2011年申请了一种通过定量结构-活性关系（QSAR）模型预测受试化合物抗精神病活性的计算机辅助方法（US20130184462），并持续对其进行改进，随后提出了使用分子对接、口服生物利用度预测抗精神病药物活性的虚拟筛选模型的开发（IN281936B）。韩国的汉阳大学产学协力团申请了一种通过分子对接发现候选药物的方法（US20190279737A1）。

我国的计算机辅助药物设计在新世纪初期蓬勃发展。2003年，复旦大学提供了一种非典型性肺炎冠状病毒表达的蛋白质3CLpro的空间构象模型及用该模型筛选改变3CLpro蛋白活性物质的方法（CN1468959A），2005年华东理工大学提供了一种通过分子对接进行PI3K酶抑制剂筛选的方法（CN1730665A），2006年中国科学院上海药物研究所基于钾离子通道晶体三维结构运用计算机虚拟筛选，提供了具有钾离子通道抑制活性的结构式，并在商业上取得成功（CN101007794A），2007年中国人民解放军第二军医大学和中国科学院上海药物研究所申请了一种基于生物信息学和计算机技术相结合的药物虚拟筛选平台而合成的新型抗肿瘤小分子先导化合物（CN101234113A），2010年，四川大学申请了基于逆向合成的有机小分子化合物可合成性评价方法（CN101789047A），2012年，广州融新生物科技有限公司通过计算机筛选出一种化合物在制备抗肿瘤药物中的应用（CN102697782A），厦门大学于2016年申请了一种基于分子指纹图谱快速评估药物不良反应的方法（CN105787261A），华南理工大学于2017年公开了一种化合物分子间相似度的计算方法（CN108205613A），济南大学于2019年公开了一种基于分子对接寻找药物多个结合靶点的模拟计算方法（CN109920475A）。可见，我国最先由使用国外的模型进行药物研发开始向自主研发计算机辅助药物设计模型转变。

3.申请人分布情况

图2示出了计算机辅助药物设计全球重点申请人，包括五位中国申请人，国外申请人中两位来自美国，一位来自加拿大，一位来自欧洲，一位来自印度。排名第一位的是中国人民解放军军事医学科学院，其研究主要集中在应用多种计算机辅助药物设计与筛选手段发现合适的抗体，第二位来自中国科学院，其专利申请同样是集中在应用上，上海药物所通过3D-QSAR技术研发以钾离子通道为靶向治疗心律失常的化合物中的1个已经通过动物和毒性试验，来自中国的其它申请人也大部分集中在对计算机辅助药物设计与筛选的应用上。来自美国的structural bioinformatics公司利用HTVS方法为美国Johnson和日本Yamanouchi 等几大制药公司设计了一系列先导化合物，在药物设计和新先导化合物发现研究领域处于国际领先地位，来自加拿大的affinium pharmaceuticals公司则致力于对靶向药物进行研发。印度的科学工业委员会利用定量结构-活性关系（QSAR）模型对抗精神病药物的研发做出贡献，欧洲分子生物学实验室针对正黏科病毒和流感病毒展开研究。Numerate公司是基于人工智能技术进行药物辅助设计与筛选的AI公司，主要致力于为开发小分子疗法的企业提供药物设计平台。

图2 计算机辅助药物设计全球申请人分布

4.小结

从国外的相关专利申请历程来看，是先对计算机的算法进行研究，进而对其使用进行研究，而我国则是首先从应用开始进行专利申请，随后也开始对算法进行研究，可见，我国最先由使用国外的模型进行药物研发开始向自主研发计算机辅助药物设计模型转变，而算法和模型是基础研究，主要是由高校申请的，因此，建议高校与制药企业加强合作，一方面可以对基础研究的应用加以检验，另一方面可以助力我国制药企业的自主创新。另外，国外制药企业与AI企业的联姻能较好地弥补彼此存在的短板，形成互补。我国企业也可以借鉴外国制药企业与AI企业合作的经验，相互取长补短，助力我国药物研发。

参考文献：

[1] 计算机辅助药物设计的研究进展 刘珂等，转化医学电子杂志，2018,5(9):31-33

[2] 计算机辅助药物设计方法及其在新药研发中的应用 谢治深等，河南大学学报( 医学版)，2019，38(2):148-152

[3] 计算机辅助药物设计在抗耐药菌药物研发中的应用进展 石诚等，药学进展2019,43 (3):202-208