原发性骨髓纤维化合并铁过载治疗 1例报道并文献复习

原发性骨髓纤维化合并铁过载治疗 1例报道并文献复习

张薇婷 1，任晗 1，孙艳花 2，卞倩玉 2，冉学红 2*通讯作者

1潍坊医学院，山东省潍坊市 261000 2潍坊市人民医院，山东省潍坊市 261000

[摘要]分析原发性骨髓纤维化伴铁过载疾病的概述、发病机制及代表药物的治疗机制等。对患者应用代表药物芦可替尼及地拉罗司治疗前后进行回顾性研究，应用血常规、血生化、腹部彩超、骨髓象及骨髓病理等检查评估病情。经过研究发现应用芦可替尼联合地拉罗司治疗后，患者临床症状及骨髓象均得到改善，铁蛋白恢复正常，预后良好。

[关键词]原发性骨髓纤维化；铁过载；芦可替尼；地拉罗司；

原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis,PMF)是慢性骨髓增殖性肿瘤(chronic myeloproliferatiove neoplasm,MPN)中的一种，患者表现为血常规及骨髓增生异常、脾大，伴多种体质性症状，预后不佳。近年来关于PMF的研究迅速发展，靶向药物芦可替尼进入医保，标志着PMF治疗新时代的到来。但因PMF患者本身骨髓存在异常，加之芦可替尼药物治疗存在缺陷，患者常合并铁过载(iron overload)。铁过载时可诱发其他多系统并发症，使预后进一步下降。由此，祛铁治疗变得尤为重要，代表药物芦可替尼联合地拉罗司(deferasirox)。山东省潍坊市人民医院既往治疗1例，现报告如下：

1、病例资料

患者，男性，54岁，于2007年1月15日初次就诊于我院(山东省潍坊市人民医院)，患者诉近期乏力、腹部饱胀感进行性加重，伴早饱、消瘦，体力下降。查体：轻度贫血貌。脾大，肋下10cm，质硬，边钝，余查体无异常；血常规：白细胞(WBC)9.0×10^9/L,血红蛋白(Hb)100g/L,血小板(PLT)345×10^9/L;血涂片：泪滴状细胞偶见。骨髓穿刺形态学检查：骨髓增生减低。骨髓活检：破碎骨组织间纤维增生，纤维化Ⅱ级。初步诊断：原发性骨髓纤维化(中危-1)，给予应用康力龙、干扰素、泼尼松及中药等治疗，患者病情稳定，未定期复查。2014年6月25日，患者因腹胀感加重，伴食欲减退、消瘦，活动耐力下降求诊。查体：精神差，中度贫血貌。脾大，脾Ⅰ线20cm,Ⅱ线25cm,Ⅲ线+4cm，质硬，边钝，轻压痛，余查体阴性。血常规:WBC14.09×10^9/L,Hb79g/L,PLT216×10^9/L;乳酸脱氢酶(LDH)265U/L;肝炎指标、风湿免疫指标、心脏彩超及全身淋巴结彩超等未见异常。消化系彩超：脾大(脾脏形态饱满，体积增大，厚约7.3cm，长径余约22.1cm)。骨髓活检病理结果：骨髓纤维化伴骨、骨髓硬化症，纤维化3级。染色体:46，XY[15]。MPN相关基因：JAK-2阳性。诊断：原发性骨髓纤维化(3级)。改用促红细胞生成素(EPO)、沙利度胺、泼尼松及达那唑等治疗，效果欠佳，于同年8月12日加用美国芦可替尼15mg，一日两次(bid)口服治疗。治疗4周后复查，患者脾缩至肋下6cm，但辅助检查:Hb38g/L。患者因Hb低，开始输血治疗，约10u/月；同时患者因耐受性差，芦可替尼持续减量至2015年7月31日停药。

2015年12月1日患者腹胀再次加重，查体：精神差，重度贫血貌，脾脏增大，脾Ⅰ线12cm，Ⅱ线18cm，Ⅲ线+1m，余查体同前。患者虽持续输血，但体能明显下降，辅助检查：WBC12.58×10^9/L，Hb46g/L，PLT76×10^9/L，LDH324U/L，铁蛋白1739ug/L。腹部彩超：脾大(脾脏形态饱满，厚约6.4cm，长径余约15cm)。诊断：原发性骨髓纤维化(3级)治疗后，输血依赖致铁过载。复用(香港)芦可替尼15mg，一日一次(qd)口服，辅以达那唑 、EPO、泼尼松等药物，继续输血6-8u/月，加用地拉罗司祛铁治疗。患者每月复查铁蛋白、血常规等，铁蛋白最高可至5760ug/L，肝酶出现轻度升高，2016年3月4日复查铁蛋白降至3840ug/L，肝酶降至正常，WBC、PLT趋于正常，患者自觉体能改善，不适症状减轻，芦可替尼减量至10mg qd，其他药物亦逐渐减量至停药。2017年7月，患者改为(国产)芦可替尼10mg qd联合地拉罗司治疗。其后继续规律随访复查，患者一般状况逐渐转佳，Hb维持在60-90g/L之间，WBC、PLT正常，脾脏缩小至接近肋下。2018年9月24日再次评估病情，查体：中度贫血貌，肝、脾肋下未触及。实验室检查：WBC12.90×10^9/L，Hb95g/L，PLT117×10^9/L，铁蛋白311ng/L，肝功能、腹部彩超等正常；骨髓形态学：粒系增生活跃，红系增生减低，巨核细胞减少；外周血幼红、幼粒细胞及泪滴状红细胞易见；骨髓活检：骨髓增生活跃，髓系幼稚细胞略增多，纤维组织灶状增生。考虑患者病情稳定，临床症状改善，于2018年10月26日停输血、地拉罗司。截止随访时间2019年6月1日，患者继续芦可替尼治疗。

2、讨论

PMF是一种费城染色体阴性即BCR-ABL融合基因阴性的MPN中的一种^[1]。骨髓纤维化其总体病理发病机制在于骨髓细胞增殖分化失调、骨髓组织中网状蛋白或和胶原蛋白等异常沉积及某些促炎性细胞因子过量产生^[2]。导致多种临床表现，包括进行性持续性血细胞减少、髓外造血引起的脾脏肿大、体质性症状(如疲劳、皮肤瘙痒、盗汗及发热等)、恶病质、骨痛等^[3]。一系列的临床症状及体征加重患者的心理负担，并使患者生存质量下降、预期生存寿命缩短，同时PMF高风险向白血病转化，也严重威胁患者生命健康^[4]。为了有效并针对性治疗，国内外进行了大量研究，且多项研究表明，骨髓纤维化患者体内常伴有至少一种的体细胞染色体基因突变，常见的有三种，即Janus激酶2(JAK2)、骨髓增生性白血病病毒癌基因蛋白(MPL)、钙网蛋白(CALR)基因突变^[1,5]，其余相关基因突变还有，如ASXL1、SRSF2、SF3B1、EZHZ、DNMT3A、RUNX1等^[1,5,6]。然而无论患者存在哪种基因突变，研究发现，其最终都会导致JAK/STAT信号通路的过度激活^[7，8]。

Janus激酶即Janus Kinase家族，主要包括JAK1、JAK2、JAK3和TYk2，是一类具有非受体酪氨酸蛋白激酶活性(PTK)的蛋白质。JAK2的编码基因位于人第9号染色体短臂2区4带上，由7个高度保守的Janus激酶同源结构域(JH)组成，其表达受JH1蛋白PTK区和JK2激酶相关区调控^[9]，并由多种细胞因子激活，如生长激素、血小板生成素(TPO)、干扰素、白细胞介素-3(IL-3)及EPO等。激活后的JAK2蛋白发生磷酸化，发挥其激酶活性，使STATs家族激活和磷酸化形成二聚体，自胞质转移至胞核内，与DNA结合，调节目标基因的表达。JAK/STAT通路在多种造血生长因子信号转导中发挥关键作用，特别是参与造血祖细胞增殖、分化等的细胞因子^[10,11]。而当JAK2基因发生突变后，常会导致位于JH2的第617位缬氨酸(GTC)的密码子被替换成苯丙氨酸(TTC)的密码子，改变了结构域的空间结构，使其失去自身抑制作用，JAK2基因持续过度表达及活化，加上多种细胞因子信号转导通路紊乱、失衡，大量激活下游JAK/STAT通路，过度启动调节与细胞存活、分化和增殖等有关的基因的表达，使造血祖细胞在缺乏多种细胞因子的作用下仍持续激活，导致了骨髓的异常增殖分化、脾脏肿大等，PMF疾病发生^[11-14]。

芦可替尼是一种非选择性抑制JAK1/2信号的ATP类似物，其治疗机制是双重的，它既可以通过结合JAK1激酶来抑制JAK1的下传信号，降低致炎症细胞因子的水平，从而减轻患者的相关体质性临床症状；又可通过结合JAK2激酶来抑制STAT的过量活化，关闭下游JAK/STAT信号通路，从而有效抑制增殖分化失控的骨髓细胞，综上，达到显著改善患者不适症状、提高患者生存质量等目的^[11,15]。

铁是我们人体组织必需的营养元素，参与人体的各种生化反应、维持细胞的各种生理功能，对人体生长、发育及代谢等过程具有深远的影响。铁是血红蛋白的重要组成部分，在红细胞的持续产生中占有重要作用。铁缺乏时会引起缺铁性贫血，但铁在体内也并非越多越好。当机体长期大量输血或由于骨髓异常病态造血导致肠道代偿吸收铁增加时，就会导致铁在体内过度沉积，继发铁过载，影响患者的生存。在我国的专家共识中，将铁在体内过度沉积，并导致重要脏器的结构和功能损害称为铁过载(iron overload )，其主要表现为血清游离铁和结合铁的浓度增高^[16,17]。国际上铁过载的诊断标准不一，我国专家共识中采用欧美标准，即在排除活动性炎症、肝病、肿瘤、溶血等因素下，将血清铁蛋白>1000ug/L诊断为铁过载^[18]。大量的铁在心脏、肝脏、胰腺等组织器官沉积，对心血管、内分泌、肝脏、肾脏、神经系统等产生损害，导致多种疾病，如心力衰竭、生长发育障碍、肝纤维化、糖尿病甚至死亡等。而对于长期输血依赖并伴铁利用障碍的患者来说，铁过载可进一步加重骨髓造血功能抑制，对患者的治疗效果、预后、生存带来更加严重不良影响^[18]。例如本文中，对于中高危的PMF患者来说，应用芦可替尼治疗后可导致不同程度的血红蛋白下降，这与芦可替尼的不良反应有关；同时原发性骨髓纤维化患者本身或多或少的具有骨髓衰竭及铁利用障碍，即本身会有贫血及铁过载的可能，当治疗或发病初期需要定期输血来改善贫血症状，即输血依赖时，铁过载的可能性就会增大。在铁过载与铁利用障碍的双重作用下，PMF患者的疾病表现就会复杂多样，或出现其他多系统并发症及合并症，甚至疾病进展迅速转化成白血病等其他血液系统恶性疾病，使得患者生活质量下降，治疗效果不佳，进而影响预后等。因而，正确且便捷的祛铁治疗，就变得关键起来。

祛铁治疗的目的是使机体内的铁处于安全范围内，减少过量的铁蛋白及含铁血黄素沉积，防治铁过载对机体的危害^[19]。因此，我们需要合适的铁螯合剂，能在体内与正三价铁离子结合并排出体外，达到降低体内铁的目的。目前可供选择的药物主要有三种：去铁胺、去铁酮及地拉罗司(deferasirox，DFX)。由于去铁胺无法口服、去铁酮不良反应多，使患者依从性差，现已少用，本文不赘述^[20]。DFX是一种新型的口服铁螯合剂，它与铁离子有很高的亲和性，能以2：1的比例结合体内的三价铁离子，形成稳定复合物后经粪便排出体外；DFX分散片每天用药1次，方便简洁，患者依从性好；且亲脂性良好，口服吸收及进入细胞性能好，在口服后2h即能迅速达到最大血浆浓度；半衰期长，多为8–16h，血药浓度稳定，去铁效果与剂量呈正相关^[20-22]。大量研究中，还发现患者应用DFX耐受性较其他药物好，且用药后发生不良反应如关节痛、心电图异常及肝功能损害等均较去铁胺、去铁酮少；但与此同时，轻微胃肠道反应、肾衰竭风险(尤其是本身存在肾功能不全的患者)等增高，故在用药过程中需注意对症处理及定期监测肾功^[20,23]。总体说来，相较其他两种去铁治疗药物来说，DFX在规范指导用药情况下，对铁过载的治疗是有益的。

许多研究表明，PMF患者预后不佳，且脾脏肿大、体质性症状等使患者生存质量差，治疗信心及依从性下降。而芦可替尼的出现给患者带来了希望。但治疗过程中，患者贫血症状未能得到改善，部分仅靠药物不能纠正，需长期输血来改善贫血带来的不适症状，这就增加了铁过载的可能，铁过载反过来诱发患者其他多系统疾病，加重PMF患者的临床症状，形成了恶心循环。于是，便捷的祛铁治疗—服用地拉罗司应运而生。在笔者对本例病人的回顾性研究中，芦可替尼联合地拉罗司治疗，其疗效可观。应用芦可替尼并根据血常规及时调整药物剂量后，患者脾脏缩小，由此带来的腹胀、消瘦等症状消失，血红蛋白也趋于稳定；而因输血带来的铁过载也在规律口服地拉罗司治疗后得到改善，患者铁蛋白降至正常，预后良好。当然，由于时间的局限性，笔者研究的样本少，病例代表性低，但笔者相信，更多的针对性研究将陆续开展，而芦可替尼联合地拉罗司治疗未来也会在临床上广泛应用。

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