糖尿病治疗药物及其合成进展

糖尿病治疗药物及其合成进展

秦洪波

哈药集团三精明水药业有限公司 黑龙江省绥化市 151700

摘要：糖尿病是一种严重威胁人类健康的慢性疾病，而且患病率呈逐年上升趋势，糖尿病的治疗已成为全球性的重大公共卫生问题。本文分析了糖尿病治疗药物及其合成进展。

关键词：糖尿病；降糖药；合成

糖尿病(DM)是一种在遗传因素和环境因素如热量过剩、运动不足、肥胖、心理压力等共同作用下，引起体内糖、脂肪、蛋白代谢紊乱综合征。糖尿病是慢性、全身性疾病，是继心脑血管病及恶性肿瘤后严重危害人们健康的第三大非传染性疾病。

1. 片剂

1. 维达利停片。Galvus,一日1次治疗2型糖尿病。本品是迄今唯一适应证面广且可与其它治疗糖尿病药合用的药物。剂量规格:维达利停50 mg/片,100 mg/片。维达利停通过新型的作用机制发挥作用:靶向造成2型糖尿病患者血糖浓度升高的胰岛功能障碍。胰岛功能障碍与抗胰岛素作用是造成2型糖尿病的主要因素。维达利停能降低高血糖而不增加体重且低血糖发生率低,这两种不良反应是服用磺酰脲类药和噻唑烷二酮类药最常发生的。维达利停与最常使用的口服糖尿病药合用治疗各种2型糖尿病时可显著降血糖,包括各族群、老人和未控制血糖浓度的患者。

2. 溴隐亭片。Cycloset,用于治疗2型糖尿病,这是此类药物中的第一个由美国FDA批准上市的。单独使用Cycloset或辅以磺酰脲、二甲双胍加磺酰脲,均可改善对患者的血糖控制。Cycloset是美国FDA颁布“糖尿病治疗药需研究显示不增加心血管疾病危险”新准则后首个获准上市的药品。以溴隐亭对3 000例52 wk双盲安全性研究显示,与安慰剂相比不加重心肌梗死、休克、因不稳定心绞痛住院、充血性心力衰竭和再次血管手术等心血管疾病。对新诊断的2型糖尿病或不能以目前已上市药物控制血糖的患者,Cycloset提供了治疗糖尿病的一条崭新途径。此外,2型糖尿病是心血管疾病高危人群,故本品显示不增加诸如心脏病发作等心血管疾病危险尤为引人注目。Cycloset代表了治疗2型糖尿病的新途径,对糖尿病患者来说是首个靶向人体多巴胺(神经系统内神经元或神经细胞的化学递质)活性的药物。多巴胺激动剂溴隐亭增加多巴胺活性。然而,Cycloset在人体内改善血糖控制的特异机制尚不清楚。溴隐亭治疗糖尿病的研发是基于临床前研究显示在代谢疾病状态时大脑多巴胺活性低,在2型糖尿病患者体内发现这些因素主要是诸如胰岛素抵抗性(人体丧失胰岛素降血糖作用的能力)等多种代谢功能障碍。而且,以多巴胺激动剂溴隐亭治疗糖尿病的动物试验显示,本品作用于中枢神经系统能启动“重新设定”和改善对外周代谢的控制。

二、糖尿病治疗药物的合成

1.糖尿病主流药物的合成。目前对于治疗糖尿病的常规药物的合成生产已有广泛的报道。这些药物包括第一代磺酰脲类药物（如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲等），第二代磺酰脲类药物（如格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等），双胍类药物（如苯乙双胍、丁双胍等），噻唑烷二酮类药物（如曲格列酮、罗格列酮等），α-葡萄糖苷酶抑制剂（如伏格列波糖、米格列醇等），格列奈类药物（如瑞格列奈、那格列奈等），糖还原酶抑制剂（如依帕司他、托瑞司他等），二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂（如维格列汀、沙格列汀和利格列汀等），胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物（如艾塞那肽和利拉鲁肽以及胰淀素类似物普兰林肽）。如格列美脲、二甲双胍、吡格列酮、阿卡波糖、西他列汀。格列美脲是第二代磺酰脲类药物，属于促胰岛素分泌剂。二甲双胍是基于双胍基团的糖尿病治疗药物，是治疗糖尿病的一线药物。吡格列酮是噻唑烷二酮类药物，属于胰岛素增敏剂。阿卡波糖是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂。西他列汀是一种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，是新型糖尿病治疗药物。

2.磺酰脲类药物的合成。磺酰脲类药物是上世纪60年代开始出现的最早的一类口服降糖药物，是治疗II型糖尿病的一线药物。磺脲类降糖药的作用机理主要为刺激胰岛细胞分泌胰岛素但不会增加胰岛素的合成。所以，各种磺脲类降糖药物需在餐前服用，可单一治疗也可与其他药物联合治疗。磺酰脲类药物可使糖化血红蛋白（HbAlC）降低约2%。磺酰脲类降糖药因结构式中都含有R1-SONHCONH-R2基本结构而得名。第一代磺酰脲类药物R1多为简单取代的苯，R2为脂肪侧链，如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲等。第二代磺酰脲类药物R1为含酰胺基团的复杂结构，R2为环己烷衍生物，如格列苯脲、格列美脲、格列吡嗪等。第二代磺酰脲类药物与第一代相比，具有更大的优势。其降糖效果是第一代的

数十至上百倍，吸收更快，而且引发低血糖等不良反应的发生率更小，格列美脲尤为突出。

3.双胍类药物。（1）二甲双胍。二甲双胍别名甲福明。二甲双胍为双胍类口服降糖药物，适用于节制饮食和从事运动不能控制血糖的II型糖尿病，尤其是肥胖的II型糖尿病患者。二甲双胍与胰岛素同时使用，能够减少胰岛素的用量，避免低血糖的发生。与磺酰脲类降糖药物联合使用，具有协同作用。二甲双胍的作用机制主要有通过提高胰岛素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，延缓葡萄糖由胃肠道的吸收以及抑制肝、肾过度的糖原异生。患者用药期间通常体重减轻，甘油三酯、血浆胆固醇和前β脂蛋白水平降低，外周葡萄糖代谢得到改善。不良反应偶见疲倦、头晕、头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、消化不良、味觉异常、皮疹等。罕见乳酸性酸中毒。（2）苯乙双胍。苯乙双胍别名苯乙米胍、苯乙福明、降糖灵。苯乙双胍主要用于治疗成人II型糖尿病及部分I型糖尿病。作用机理是促进肌肉细胞对葡萄糖的摄取和糖酵解，减少肝脏产生葡萄糖而起抗高血糖作用，与胰岛素联合使用时，能够很好的控制血糖，减少胰岛素的用量。对于肥胖的糖尿病患者，可以利用苯乙双胍抑制食欲及肠道吸收葡萄糖而减轻体重。对于经磺酰脲类降糖药物治疗无效的多数幼年型糖尿病患者和瘦型糖尿病患者，使用苯乙双胍后可以降低血糖，减少血糖波动性。治疗成年型及稳定型糖尿病患者，可与磺酰脲类联合，药效较两药单一治疗更佳。（3）丁双胍。丁双胍又名丁二胍，适用于轻、中型成年型糖尿病，对幼年稳定型患者也具有一定疗效。丁双胍能够阻止胃肠道对葡萄糖的吸收，对治疗肥胖症也有一定的疗效，特别适于肥胖的糖尿病患者。盐酸丁双胍能够延迟葡萄糖经肠胃途径的吸收，增加胰岛素敏感性，增强细胞的糖摄入，抑制肝糖元的合成。盐酸丁双胍和其他双胍类降糖药一样，不直接降低血糖，而是对抗血糖水平过高，不会产生低血糖，但可以有效的降低糖尿病患者的空腹及餐后血糖。

4.噻唑烷二酮类药物。数据显示，1995年全世界糖尿病患者为1.25亿，在未来30年内如果不采取有效的防治措施，糖尿病患者人群将增加至2.29亿，其中II型糖尿病为最常见的一种类型，占总数的90%以上。研究认为，II型糖尿病主要由胰岛素抵抗引起，胰岛素抵抗指机体对胰岛素的生理作用的反应性降低或敏感性降低。各种原因引起胰岛素抵抗，机体代偿性地分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。噻唑烷二酮类是一类新型、安全的治疗II型糖尿病的药物。该类药物可以改善II型糖尿病患者的胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高糖血症代谢紊乱，而且在调节脂质代谢、降血压、抗动脉粥样硬化、抑制炎症反应和保护肾脏等方面也具有一定作用。

随着对DM认识的不断加深及降糖药物种类的不断增加，药学工作者应熟练掌握各种降糖药物的特点，为DM患者提供经济、合理、安全、有效的药物信息，更好地为人类健康服务，提高生活质量。

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