硝基咪唑类药物的研究进展

羿凤云

武警北京总队医院 北京 100027

【摘要】: 硝基咪唑类有机化合物是一类具有硝基咪唑环结构的药物，包括甲硝唑、异丙硝唑、奥硝唑、塞可硝唑、二甲硝咪唑、替硝唑和洛硝哒唑等。硝基咪唑类药物有良好的抗菌作用，尤其对厌氧菌抗菌作用极强。本文介绍了一系列硝基咪唑类化合物，综述了其在抗病毒、抗菌、抗结核以及用于抗肿瘤增敏剂等方面的研究进展及应用，并展望了硝基咪唑类药物未来的发展趋势。

关键词：硝基咪唑衍生物；研究进展

硝基咪唑类有机化合物是一类具有硝基咪唑环结构的药物，包括甲硝唑、异丙硝唑、奥硝唑、塞可硝唑、二甲硝咪唑、替硝唑和洛硝哒唑等^[1]。硝基咪唑类药物除了具有病毒活性外，还可以抗菌、抗结核、以及用于抗肿瘤增敏剂，目前，临床上已有很多的硝基咪唑类药物用于各种疾病治疗，本文就硝基咪唑类药物在抗各种致病微生物等方面的研究与硝基咪唑类衍生药物开发情况进行综述。

1. 抗病毒作用

HIV-1型病毒艾滋病的病原体，由于HIV-1的易变性导致的耐药现象，限制了如奈韦拉平、地拉夫定、伊法韦恩、等药物在HIV-1感染的应用^[2]。因此对现有的抗逆转录药物进行改进以及结构修饰的研究在不断进行中，目的是克服其存在的副作用以及耐药性。2000年，Silvestri课题组成功合成了非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs），硝基咪唑类非核苷类抗逆转录药物（DAMNIs）等一系列新药物，如图1。

图 1 硝基咪唑类非核苷类抗逆转录系列化合物结构式

二、抗菌作用

硝基咪唑类抗菌药物，主要是一系列具有5-硝基咪唑环状结构的药物，主要品种有地美硝唑（DMZ）、甲硝唑（MNZ）、替硝唑（TNZ）、洛硝唑（RNZ）、塞克硝唑（SNZ）和奥硝唑（ONZ）等。其中替硝唑、甲硝唑、奥硝唑是抗厌氧菌药物，其后，一系列衍生药物被不断开发出来。甲硝唑作为最常见、最基本的硝基咪唑类药物，其化学结构如图2所示。由于甲硝唑在临床上使用时间已很长，其耐药性和不良反应存在明显，所以进行甲硝唑的结构修饰，以增强其抗菌效果，减少不良反应，是近年来药物化学的热门课题。

图 2甲硝唑的结构

三、抗结核作用

多数4-硝基咪唑类化合物（图3），对结核分枝杆菌等结核病致病菌具有良好的体内外抗菌活性，其中2-乙基-6-硝基-２虽然对多耐药结核病（MDR-TB）具有非常高的活性，但其基因突变性同样很高^[3]。因此对CGI-17341进行结构修饰，得到了硝基二氢咪唑并噁唑类衍生物(OPC-67683)与4-硝基咪唑并吡喃类衍生物（PA-824）。PA-824为硝基咪唑并吡喃类系列药物当中最具有应用前景的药物，PA-824对多耐药结核杆菌、结核分枝杆菌、耐利福平的结核分枝杆菌、敏感结核分枝杆菌的菌株体外抗菌活性极高，且与当前的结核病治疗药物不存在交叉耐药性^[4]。同时PA-824不仅对结核分枝杆菌有极高活性，还对非复制期与复制期的结合分歧杆菌均有极高活性，有应用于治疗潜伏性结核感染的前景，但制约其发展的主要原因仍是其具有一定的突变性^[5]。与PA-824不同的是，OPC-67683属于硝基二氢咪唑并噁唑类衍生物，其对体外抗结核分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌均有较高活性，且与当前结核病药物并无交叉耐药现象，可能有新的作用机制存在，对多耐药结核病的治疗有利^[6]。总的来说，相比PA-824，OPC-67683抗结核分枝杆菌的活性更高，突变性也比更低。

图 3硝基咪唑类抗结核药物化学结构

四、抗肿瘤作用

硝基咪唑类药物在抗肿瘤方面主要用于放射增敏剂，米索硝唑（1a）是临床研究应用的第一个2-硝基咪唑类放射增敏剂，但因其具有较大的神经毒性而未能广泛应用^[7]。依他硝唑（1b）是与米索硝唑增敏活性相当的放射增敏剂，因其结构当中含有酰胺键，故而神经毒性比米索硝唑低３～４倍，但其口服利用率低，因而在Ⅲ期临床试验中也被淘汰^[8]。不过从依他硝唑（1b）与米索硝唑（1a）的化学性质可以发现，硝基咪唑类放射增敏剂在硝基咪唑类化合物的1个N 原子上引入酰胺基团可以降低其神经毒性^[9]。含有酰胺基团的放射增敏剂2a，具有诱导细胞分化、提高免疫应答和阻止肿瘤转移等特性。2b药效与2a相似，但其放射性增敏活性略低于2a，与米索硝唑（1a）相当，不过其亲水性与抗肿瘤转移活性均强于2a，放疗时使用能显著抑制肿瘤的再生长^[10~12]。还原型谷胱甘肽的作用是保护细胞内分子不被放射射线损伤，炔丙基砜化合物3具有降低肿瘤细胞内还原型谷胱甘肽浓度和放射增敏双重作用^[13]。甘氨双唑钠4，是由我国研发人员合成的一种高效低毒的新型5-硝基咪唑类放射增敏剂，对于实体瘤的放射治疗效果明显，但其缺点是不能单独使用。

五、结论

许多具有抗寄生虫和抗厌氧菌活性的硝基咪唑类药物耐药性随着临床应用时间的增长正在逐渐降低，但随着众多学者对硝基咪唑类药物的构效关系研究逐渐深入，越来越多抗菌活性更强、成本与毒性更低且更广谱的硝基咪唑类药物被研制出来。

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