糖皮质激素治疗新型冠状病毒肺炎 20例临床分析

糖皮质激素治疗新型冠状病毒肺炎 20例临床分析

潘闻 (通讯作者） 李丽

首都医科大学附属北京佑安医院 北京 100069

【摘要】 目的：探讨糖皮质激素治疗新型冠状病毒肺炎的时机以及有效性。方法：回顾性研究2020年1月21日至2020年4月15日间糖皮质激素治疗的新型冠状病毒肺炎患者资料，共20例患者纳入分析，其中普通型且有重症化倾向者8例、重型12例。记录糖皮质激素治疗前后患者症状、实验室指标和影像学改善情况，糖皮质激素应用的相关不良反应。结果：20例新型冠状病毒肺炎患者接受1~1.5mg/kg/d甲泼尼龙治疗后，气短、咳嗽等症状快速改善，外周血淋巴细胞计数显著上升，C反应蛋白下降至正常。激素应用时间一般为9~10天。患者平均病毒阴转时间、CT好转时间、住院日数、总病程日数分别为14.55天、15.57天、19.35天、25.2天。未见严重激素相关不良反应。结论：小剂量糖皮质激素快速改善症状，抑制过强的炎症反应，缓解肺部炎症进展，对于尚未达到重型诊断标准但可能发生病情进展的患者，应用激素治疗可有效降低疾病进展风险。

【关键词】新型冠状病毒肺炎；糖皮质激素；C反应蛋白

Twenty Patients with Coronavirus Disease- 2019 Treated with Glucocorticoid: Case Series Reports

[Abstract] Objective: To explore the efficacy of glucocorticoid on Coronavirus disease-2019 (COVID-19). Methods: Data from the patients with COVID-19 who were admitted to Beijing Youan hospital from January 21th to April 15 th and treated with glucocorticoids were retrospectively studied. A total of 20 patients were included in the analysis, 8 patients with severe type and 12patients with common type. The changes of symptoms, laboratory parameters and imaging were recorded before and after glucocorticoid treatment. Results: All the 9 patients with COVID-19 received 1~1.5mg/kg/d methylprednisolone. After treatment, symptoms such as shortness of breath and cough got improved rapidly. Peripheral blood lymphocyte count increased significantly, and C reactive protein decreased to normal generally. The application time of methylprednisolone were 9-10 days and the average days for virus turning negative, days for inflammation becoming absorbed from CT scan, days stayed in hospital and the course of disease were 14.55days, 15.57 days, 19.35 days and 25.2 days, respectively. No serious methylprednisolone related adverse reactions were found. Conclusion: A relatively small dose of glucocorticoid can rapidly improve the symptoms, inhibit the overactive inflammatory response, and alleviate the progress of lung inflammation. For patients who have not met the criteria of severe diagnosis but with high risk of progression, the application of glucocorticoid therapy can effectively reduce the risk of disease progress.

[keyword] Coronavirus disease-2019 (COVID-19); glucocorticoid; C reactive protein

新型冠状病毒肺炎是新型冠状病毒通过呼吸道飞沫和密切接触传播的以发热、干咳、乏力为主要症状的急性呼吸道传染病。多数患者症状轻，预后良好，少数患者进展为重型或危重型，新型冠状病毒主要引起深部气道和肺泡损伤为特征的炎性反应[[ 刘茜,王荣帅,屈国强,王云云,刘盼,朱英芝,费耿,任亮,周亦武,刘良等.新型冠状病毒肺炎死亡尸体系统解剖大体观察报告.法医学杂志，2020,36:1-2]]，应用糖皮质激素有可能通过减轻肺泡充血、阻止炎性介质反应从而改善重症患者预后或避免普通型向重型发展。本文回顾性分析了我院2020年1月21日至2020年4月15日收治的20例较早接受糖皮质激素治疗的新型冠状病毒肺炎患者情况，8例为有重型倾向的普通型患者，12例为重型患者，及时应用激素治疗阻止或逆转了病情进展，现汇报如下。

1资料与方法：

1.1临床资料

我院自2020年1月21日至2020年4月15日共收治确诊新型冠状病毒肺炎患者108例，其中25例应用了糖皮质激素（甲泼尼龙琥珀酸钠，辉瑞制药有限公司，批准文号 H20080284）治疗，普通型8例、重型12例，危重型5例。纳入分析的患者需符合以下标准：1）普通型患者经医生判断有进展为重型或危重型可能需应用激素治疗者；2）重型患者抗病毒、抗感染治疗无缓解，经医生判断需要应用激素治疗者。排除标准：开始应用激素时已经诊断为危重型。符合纳入、排除标准的患者共20例，其中普通型8例，重型12例。男性7例，女性13例，中位年龄62岁（39~82）。

1.2诊断标准

全部病例符合2020年3月3日国家卫生健康委办公厅印发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》诊断及分型标准[ 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 新型冠状病毒感染的肺炎临床诊疗方案第7版 [EB/OL]. (2020-03-4) [2020-03-14]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202003/46c9294a7dfe4cef80dc7f5912eb1989.shtml]。

1.3资料采集

回顾性分析20例患者的人口统计学资料、病史、体格检查、实验室检查、影像学检查资料，详细记录糖皮质激素应用前后主要症状、体征、实验室指标、影像学炎症范围等的变化及转归、治疗相关不良反应。

咳嗽、气短症状评分：咳嗽、气短程度是提示患者病情轻重的重要症状，对其进行评分可量化比较患者治疗前后主要症状的变化。具体评分依据：采用《咳嗽的诊断与治疗指南2015》中日间咳嗽评分对患者进行咳嗽程度的评价；气短分级：目前尚无针对重症肺炎气短的单独评分，由于新冠肺炎患者隔离于单独房间，不能外出，不适合按照如“改良英国医学研究学会呼吸困难指数”等进行评分，研究者根据患者自觉症状进行评分，轻度气短（行走、较剧烈活动后气短）评1分，中度气短（穿衣、吃饭则有气短）评2分，重度气短（安静状态下有气短）评3分。

1.4 治疗方案

1.4.1一般治疗：本组患者住院期间，国家卫生健康委员会先后发布了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，试行第一至七版的一般治疗均包括：卧床休息、有效氧疗、抗病毒治疗、必要时抗菌药物治疗；同时针对发热、咳嗽给予对症退热、止咳药物等治疗，根据患者中医辨证予以中医药治疗。

1.4.2激素治疗：1）普通型患者病程中如出现气短（新发或原有气短加重）、3分以上咳嗽，伴以下情况之一且未达到重型诊断标准者可给予激素治疗①持续高热，体温在38.5以上超过48小时；②淋巴细胞进行性下降；③CRP显著升高；④胸部CT提示炎症进展。2）重型患者在诊断重型后24h内应用激素治疗。3）激素用量：起始量1~2mg/kg，3~4天后评估症状、实验室检查指标及影像学表现，如明显好转可考虑逐渐减量。减量原则：起始量减半，3天后再次减半，最后停药。或者40mg/d，连用6天，再以20mg应用 3天而后停药。总疗程 3-12天。有消化性溃疡、精神疾病、不能控制的高血压、糖尿病、不能控制的细菌感染等激素使用禁忌者禁用。

1.4.3 原发病治疗：对于合并高血压、糖尿病的患者继续原用药，治疗期间病情波动者酌情加量或换药治疗。

1.4.4 其他治疗：应用激素时需注意补钙、抑制胃酸等治疗。注意监测细菌感染指标，如有细菌感染证据需加用抗菌素。

1.5 观察指标：

1）主要观察指标：①症状好转时间，包括：咳嗽好转时间，指治疗前咳嗽在2分以上（包括2分）者，治疗后明显改善至1或0分的时间；气短症状好转时间，指治疗前气短在2分以上（包括2分）者，治疗后明显改善至1或0分的时间；②病毒阴转时间：指从病程第一天至咽拭子检测新冠病毒核酸初次转阴时间（首次阴性之后需再次检测阴性予以确认，两次检测之间需大于24h）；③CT好转时间：指患者自病程第一天至CT影像提示炎症总体好转（范围缩小或密度减低）的时间。

2）次要观察指标：治疗前后CRP的变化、淋巴细胞绝对值变化、患者住院日数及总病程日数。

出院标准依据国家新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第6版），即呼吸道症状显著好转、两次病毒核酸阴性（间隔1天）、肺部CT提示炎症明显吸收。

1.6统计分析

采用SPSS21.0进行统计分析。

2 结果：

2.1 20例患者激素治疗前基线情况及激素治疗过程

20例患者基本情况及应用激素前各项实验室指标见表2。所有患者入院后均给予氧气吸入、对症治疗（退热、止咳、促进胃肠动力等药物）、中成药（金连清感颗粒或连花清瘟胶囊）口服及每例患者的具体治疗情况见表3。

1）12例重型患者情况：患者共同的症状特点为安静时即气短、呼吸困难，伴有活动后加重伴咳嗽，监测氧合指数小于300mmHg。实验室检查方面，白细胞总数正常，而淋巴细胞绝对值偏低； C反应蛋白水平显著升高。

12例患者中有11 例入院时即为重型，分别处于病程第6天到第14天不等，均于外院确诊，第1例外院诊断为普通型，曾接受洛匹那韦/利托那韦、雾化吸入α-干扰素、且皮下注射胸腺肽调节免疫治疗，病情进展为重型转入我院，入院后即给予糖皮质激素治疗；第2例外院诊断为普通型并接受阿比多尔抗病毒治疗，后进展为重型转入我院，入院后在继续抗病毒基础上给予充分氧疗及对症支持治疗，密切观察病情变化，气短、咳嗽无显著好转，3天后给予激素治疗；第3例为老年女性，合并慢性阻塞性肺病，入院后考虑合并细菌感染首先给予了足量抗感染治疗5天，但喘憋无明显好转，后加用糖皮质激素治疗，第4例患者入院确诊为重型，且老年、合并冠心病、陈旧性心肌梗塞，于24小时内评估病情给予了糖皮质激素治疗。第5例患者及第12例患者入院时诊断为新冠疑似病例，确诊后即出现持续高热，安静时氧饱和度≤93%，诊断为重型后开始应用糖皮质激素治疗；第6例患者为老年男性，既往肺癌切除术后，发病前于家中间断进行氧疗，入院后监测氧合指数仅为95mmHg，于24小时内评估病情给予了糖皮质激素治疗；第7例患者，病程第4日于外院给与糖皮质激素（具体用法用量无法追溯），以及阿比多尔抗病毒、莫西沙星抗感染治疗后，氧合指数仍小于300mmHg，明确诊断为重型后转至我院，入院后全面评估病情后给予了系统的糖皮质激素治疗；第8例患者，入院后给与充分氧疗及洛匹那韦/利托那韦抗病毒治疗后，喘憋无明显改善，监测氧合指数小于300mmHg，开始应用糖皮质激素治疗；第9例患者，入院确诊为重型，全面评估病情后给予糖皮质激素治疗；第10例患者，入院后给予充分氧疗及对症支持治疗，密切观察病情变化，气短、咳嗽无显著好转，于病程第12日给予激素治疗；第11例患者，入院后给与充分氧疗及对症治疗，自诉憋气进行性加重，监测氧合指数小于300mmHg，开始应用糖皮质激素治疗。

2） 8例普通型病例：入院诊断为普通型。在病程中出现不同程度的症状进展，主要表现为出现活动后气短，频繁咳嗽，实验室指标提示C反应蛋白明显较入院时升高，或胸部CT提示病情进展。临床诊断尚未达到重型标准，根据医生判断有进展为重型的可能，分别于病程第5-14天开始应用甲泼尼龙治疗。

本组患者中，除气短和/或咳嗽加重这两个因素外，CRP升高、肺部CT提示炎症进展是所有患者应用激素的必要条件，淋巴细胞绝对值进行性下降作为参考指标。

备注：WBC：白细胞，white blood cell；NEU：中性粒细胞，neutrophil；LYM：淋巴细胞，lymphocyte；HGB：血红蛋白，hemoglobin；PLT: 血小板，platelet；ALT：谷氨酸氨基转移酶，alanine aminotransferase； AST：天冬氨酸氨基转移酶， Aspartate transaminase；CK：肌酸激酶，creatine kinase；MYO： 肌红蛋白，myoglobin； PTA：凝血酶原活动度，Prothrombin activity；CRP：C反应蛋白， C-reactive protein；PCT：降钙素原，Procalcitonin。

2.2 激素治疗及患者症状及各项指标变化

首次应用激素后患者气短、咳嗽症状会快速好转，一般2~3天后基本缓解，1例患者虽有好转但直至用药后7天获得完全缓解。与此同时，患者体温下降，乏力、咳嗽、气短、食欲减退症状明显改善。16例发热患者体温高峰在激素治疗当日或第2天明显下降。9例氧合指数第4-5天恢复正常，11例重型升至300mmHg。3天后复查外周血淋巴细胞，所有患者外周血淋巴细胞计数显著上升，11例升高至正常，4例升高至1.0×109/L。治疗3天后5例患者外周血CRP下降至正常，15例降幅>75%。7例患者出现一过性ALT升高，经保肝治疗后好转；其余生化学异常均较前有所好转。实验室检查结果见表4。

复查肺CT，17例患者于使用激素5天后肺部感染范围较前减少、密度减低。治疗10天后所有患者胸部CT均可见肺部炎症范围缩小、密度减低，提示病灶明显吸收。

本组患者甲泼尼龙的起始用量一般为40mg q12h 静脉应用，相当于 1~1.5mg/kg/d，通常每3天剂量减半，9~10天停用。部分年龄较大、基础病较多的患者用量从40mg/d开始，疗程可缩短至6天。

2.3 转归情况：13例重型患者在使用甲泼尼龙治疗过程中好转为普通型，所有患者均好转出院。患者平均病毒阴转时间、CT好转时间、住院日数、总病程日数分别为14.55天、15.57天、19.35天、25.2天。20例患者的具体转归时间见表3。应用激素期间有1例原有高血压控制平稳的患者出现血压升高，经过加强降压治疗后得到控制，另1例患者血糖升高，短期应用胰岛素后得到控制。未出现其他激素相关并发症。

3讨论：

新型冠状病毒属于β属的冠状病毒。通过对有限的新型冠状病毒肺炎尸体解剖分析，新型冠状病毒引起肺组织灶性出血、坏死，部分肺泡腔渗出物机化和肺间质纤维化。目前针对新型冠状病毒肺炎的治疗无明确有效抗病毒药物。肾上腺糖皮质激素作为常用的抗炎药物应用于临床已有悠久的历史，其具有减轻肺泡渗出，降低毛细血管通透性的作用。尸体解剖已经证实肺泡腔内可见浆液渗出，支气管腔内可见粘液及粘液栓形成。因此理论上应用糖皮质激素抑制炎症反应是有效的。既往在甲型H1N1和非典型性肺炎治疗中应用激素治疗抑制过度炎症反应也有非常丰富的经验[ 王静宜,杜钟珍,李建国,等.6例危重甲型H1N1流感救治体会.临床肺科杂志.2011,16:515~516]-[ 徐远达,黎毅敏,刘晓青,等.38例重症SARS患者临床救治回顾分析.中国危重病急救医学,2003,15: 343~345

]。

在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中明确指出：新型冠状病毒肺炎重型患者中，对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者，酌情短期内（3~5日）使用糖皮质激素，建议剂量不超过甲泼尼龙1~2mg/kg/日。本研究中12例重型患者应用了糖皮质激素后，体温下降，乏力、干咳、食欲减退症状在短期内明显改善，氧合指数、外周血淋巴细胞、C反应蛋白等指标较治疗前有所改善，肺部影像学好转后给与激素逐渐减量至停药，均未进展为危重型。

8例普通型患者在出现以下情况时引起了我们的重视：持续发热、气短、咳嗽症状进行性加重，外周血淋巴细胞进行性下降，C反应蛋白进行性升高，肺部影像学持续进展。根据临床经验，我们考虑此类患者有进展为重型可能。恰与3月3日出版的第七版诊疗指南中，重型、危重型临床预警指标有相似之处。于是我们提前对此类普通型患者进行小剂量激素干预治疗。治疗结束后8例普通型患者均未进展为重型。全部病例好转出院，至出院时仅1例有轻微咳嗽及气短，（因其有COPD基础病），核酸均阴转，外周血白细胞、淋巴细胞恢复正常，肺CT虽提示炎性渗出未完全吸收但较前已明显减少，依据新冠第七版指南，符合出院标准。

本研究结果表明，重型患者早期应用激素可快速缓解症状，抑制肺部炎症进展，促进转为普通型；对于尚未诊断重型但症状或其他指标提示其可能发生进展的患者，早期应用小剂量激素治疗可有效降低疾病进展风险。

在应用激素治疗时，2例出现血压升高，2例血糖升高，均能够有效控制，停药后好转。20例患者均未出现消化性溃疡等严重并发症，因此短期内使用小剂量激素安全用效。中位病毒阴转时间是12.5天，尚无证据表明小量激素会延缓病毒清除。

本研究为回顾性分析，样本量小是本研究的局限性，但是有文献报道，激素在SARS、甲型H1N1流感重症上的治疗效果是显著有效的。希望本研究可以为今后治疗新型冠状病毒肺炎的临床医生提供数据支持。

参考文献