环境内分泌干扰物的女性生殖毒性及其在妇科肿瘤发生发展中的作用分析

环境内分泌干扰物的女性生殖毒性及其在妇科肿瘤发生发展中的作用分析

姚丹丽

华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院 湖北武汉 430014

摘要：近年来，随着社会发展和工业化进程的加快，越来越多的外源性化学物质与人们接触。环境内分泌干扰物含量最高，会造成人体内分泌系统的混乱，损害了身心健康，近几年发现对人类生殖系统有干扰作用的环境内分泌干扰物达到800多种，不间断的低剂量的环境内分泌干扰物会造成女性生殖器官发育出现障碍，功能混乱甚至会有癌症的发生。

关键词：环境内分泌干扰物；女性生殖毒性；妇科肿瘤

引言

环境内分泌干扰物是一类广泛存在于环境中，进入机体后可以干扰机体内分泌系统和天然激素的功能，进而导致器官损害和疾病发生的外源性物质或混合物。近年来，乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等女性雌激素依赖性肿瘤发病率逐年增加。研究表明，环境内分泌干扰物对女性生殖系统具有毒性作用，且环境内分泌干扰物的暴露可以增加激素敏感性器官的肿瘤发生率。

1环境内分泌干扰物概述

日常生活中使用的化妆品、农药、除草剂、防腐剂、杀菌剂、防污剂、洗涤剂和塑料制品等,以及工业生产中的“三废”、汽车尾气和垃圾焚烧烟雾中均含有大量EEDs。它们可污染水源、土壤、空气,使得女性接触EEDs的机会愈来愈多。这些有害物质可在胚胎发育期、青春期、育龄期及绝经期对女性腺垂体、卵巢、子宫、乳腺和神经内分泌系统造成损害,导致女性生殖功能异常。当前世界各国生殖健康状况十分严峻,环境污染对生殖健康的危害已引起WHO的重视,决定把21世纪定为“生殖健康世纪”,随之掀起了研究EEDs与生殖健康的热潮。对于EEDs,目前尚无明确定义,常见的命名包括:环境内分泌干扰物(environmentalendocrinedisruptors,EEDs),环境内分泌干扰化学物(environmentalendocrinedisruptingchemicals,EDCs),环境雌激素(environmentalestrogens),环境荷尔蒙(environmentalhormones),合成荷尔蒙(synthetichormones),外源性雌激素(xenoestrogens)。为叙述方便,本文将其统称为EEDs。归纳文献认为,对EEDs的定义可表述为:“EEDs是指一类普遍存在于环境中的外源性化学物质,它们进入机体后,可通过干扰体内正常激素及其受体的合成、释放、转运、代谢、结合、清除等过程影响内分泌、神经和免疫系统的功能,从而破坏机体内稳态和自我调控能力,最终诱发疾病。

2环境内分泌干扰物对女性生殖健康的危害

2.1EEDs对卵巢的影响

EEDs对卵巢的影响主要是指其对卵泡发育的影响。其可以通过直接作用于卵泡或者通过作用于下丘脑-垂体-卵巢轴，从而影响卵泡的发育。PAEs对卵巢的影响主要包括对卵泡形成与发育的影响，对初级卵泡聚集的影响，对排卵过程的影响及对卵巢形态发育的影响。Xu等在实验研究中发现，大鼠持续60d600mg/kgDEHP暴露会导致初级卵母细胞和次级卵母细胞的数目减少以及闭锁卵泡数目增加。Bonilla等通过实验研究发现，妊娠期小鼠持续24h250~500moL/L的MEHP暴露可以改变卵母细胞的氧化应激水平，进而使子代小鼠卵母细胞数量减少。Zhang等通过体外实验研究发现，刚出生的小鼠卵巢持续72h10~100moL/LDEHP暴露会使初级卵母细胞的数目减少；此外，DEHP也会影响初级卵母细胞的聚集。Liu等通过动物实验发现，持续6周给刚断奶的小鼠饲喂0、100、400和1600mg/kg的DEHP，通过RT-PCR实验检测发现小鼠中一些与卵泡发育有关的基因（c-kit，kitl，gdf9）的表达量明显降低。同时，一些抑制卵泡粒层细胞扩增的miRNA（let-7b，miR-17-5pmiR-181a和miR-151）的表达量也下降。此外，MEHP也会影响人类卵巢的发育。Muczynski等的研究表明，妊娠期7~12周的妇女连续72h10-4mol/L的MEHP暴露会导致体内脂质和磷脂的合成紊乱；进一步研究发现，MEHP能通过影响核受体信号通路从而影响卵巢的形态发育过程。

2.2EEDs对子宫的影响

EEDs也可以影响子宫的结构和功能，导致子宫内膜异位症和子宫肌瘤等疾病的发生。子宫内膜异位症是一种好发于育龄期妇女的激素依赖性疾病；流行病学研究表明，子宫内膜异位症的患者血清中DEHP、MEHP和PCBs的水平均明显高于健康妇女。目前，EEDs引起子宫内膜异位症的机制尚不明确，但是体外实验表明，MEHP通过增加子宫内膜基质细胞的活性，从而引起子宫内膜异位症的发生。子宫肌瘤是女性生殖器官的一种常见肿瘤，Kim等通过实验和流行病学研究相结合的方法，发现PAEs可以通过促进子宫肌层平滑肌细胞的增殖，抑制细胞凋亡，以及增加细胞中的胶原成分，从而促进子宫肌瘤的发展。研究发现，BPA可以通过促进人类子宫肌瘤间质干细胞的增殖，加速细胞集落的形成，从而促进子宫肌瘤的发生。Pollack等在一项流行病学研究中发现，子宫肌瘤患者血清中BPA的浓度明显高于对照人群，并且血清中BPA的浓度与患子宫肌瘤的风险呈正相关。

3环境内分泌干扰物与妇科肿瘤之间的关系

3.1环境内分泌干扰物与乳腺癌

乳腺癌属于常见妇科恶性肿瘤，发病率逐年上升。据相关的报道指出，遗传因子、肥胖、压力过大等都是造成乳腺癌的因素。环境内分泌干扰物在发育的过程通过不同的方式促进乳腺癌的发展，其中有调控乳腺导管的生长、增强组织对致癌物的敏感性等控制乳腺癌的发展。在国外有一项研究发现中老年女性饮食中多氯联苯的显露和乳腺癌的风险没有任何关系，同时，还发现血清中邻苯二甲酸酯的含量和乳腺癌呈正相关，证实血清中邻苯二甲酸酯暴露有着紧密关系，但仍需要进一步的讨论及验证。

3.2环境内分泌干扰物与卵巢癌

卵巢癌也属于常见的恶性肿瘤，卵巢癌细胞表面有大量的雌激素受体，雌激素在卵巢癌的发生中有着关键的作用。环境内分泌干扰物影响了人体内的激素合成，造成人体激素水平混乱影响了卵巢的能力、目前对于胎儿时期和新生儿时期环境内分泌干扰物的暴露对于卵巢的风险还未得到明确的结论。卵巢囊性化作为早期卵巢癌病变的标志。在动物实验中证实，刚出生的老鼠连续60天暴露了20mg/kg的双酚A对造成老鼠卵巢的改变，出现卵巢囊性化，减少了卵泡数量，成年老鼠则会造成卵巢细胞增殖。环境内分泌干扰物通过诱导上皮间充质的转化和有关蛋白，让肿瘤转移。

3.3环境内分泌干扰物与子宫内膜癌

子宫内膜癌常发生于绝经期妇女群中，属于恶性肿瘤。环境内分泌干扰物会影响子宫内膜上皮细胞的生存能力，提高子宫内膜癌的发展速率，促进子宫内膜恶性腺瘤细胞的增生，影响癌细胞中炎症因子的表达。

结语

EDCs已经成为威胁人类生殖健康的潜在危险因素,关系着人类的生存繁衍。随着工业化的进程,EDCs的污染有进一步扩大的趋势。EDCs种类繁多,生殖毒性作用机制复杂多样,不同的EDCs之间可能存在协同作用,这就增加了其对机体生殖毒性作用的复杂性和研究难度。就目前而言,应在全球范围内开展前瞻性的流行病学调查研究,以其揭示ED-Cs与人群生殖健康效应之间的因果关系。

参考文献

[1]朱珠,刘嘉茵.环境内分泌干扰物对女性生殖健康影响的研究进展[J].国外医学(妇产科学分册),2018,31(3):179-182

[2]孙华,宋莹莹,沈志钢,等.环境雌激素检测及其对机体的影响研究进展[J].现代医药卫生,2018,32(20):3153-3156

[3]李海艳,蔡德培.环境内分泌干扰物对基因甲基化的影响[J].中国生物化学与分子生物学报,2019,30(1):38-43