肿瘤免疫检查点疗法

肿瘤免疫检查点疗法

陈良芬

内江市第一人民医院 骨科   四川 内江 641000

经济水平的发展带来了人民生活水平的极大提高。然而，恶性肿瘤作为威胁人类健康的大敌还没有被完全攻克。2018年诺贝尔生理学或医学奖授予日本科学家Tasuku Honjo（本庶佑），以表彰他发现了抑制免疫负调节的癌症疗法－“免疫检查点疗法”。免疫治疗成为继手术 、 化疗 、 放疗和靶向治疗后又一新的肿瘤治疗手段。早在1992年，本庶佑就发表了一篇学术论文，该论文采用削减杂交法研究可诱导性细胞程序性死亡时发现在免疫细胞的表面会表达一种名为“PD-1”的蛋白质，这种蛋白质是防止体内免疫细胞过度作用而失控的“刹车”。那么这种蛋白跟肿瘤之间有什么关联呢？

1、什么是PD-1？

PD-1，即程序性死亡蛋白-1(programmed cell death-1, PD-1），是一种免疫检查点的负性调控因子。PD-1属于I 型跨膜蛋白，其相对分子质量为55000-60000，属于免疫球蛋白超家族成员，由PDCD1基因编码。它的胞外区为IgV样结构，胞内区有97个氨基酸。PD-1是一种重要的免疫抑制分子，是一种诱导表达的蛋白，即T细胞（白细胞的一种）在未激活的时候表面几乎不表达PD-1，当T细胞被激活之后，T细胞表面才会表达出PD-1分子。从概念来看好像PD-1会导致细胞程序死亡。研究表明，PD-1不会直接导致细胞程序性凋亡，而是一个具有负向免疫调节功能的分子。其分子过程由T细胞胞内段所含的2个酪氨酸残基来实现，即N端的免疫受体酪氨酸抑制基序和C端免疫受体酪氨酸转换基序（immunoreceptor tyrosine-based  switch  motif，ITSM）。ITSM磷酸化后能够募集SHP-1和SHP-2并使其磷酸化，负向调节Toll样受体（Toll  like  receptor，TCR）信号。PD-1通过减少细胞生长因子及生存信号间接诱导细胞死亡。PD-1由于近膜侧缺少半胱氨酸残基而不能二聚化，通常以单体形式存在，除了T细胞外，在B细胞、天然杀伤细胞、单核细胞、树突状细胞等表面也有广泛表达。PD-1分子的存在可以减小免疫系统的过度反应（例如炎症风暴），防止活化的T细胞攻击正常的人体细胞，调节自身免疫反应的强度来维持免疫耐受，抗感染，抗自身免疫疾病。

2、什么是PD-L1？

L即ligand（配体）的缩写，PD-L1， 即PD-1分子的配体，称为程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1, PD-L1)。PD-1/ PD-L1两个分子的关系就好比钥匙与锁，彼此匹配。PD-L1是一种40kD的跨膜蛋白，由CD274基因编码，分子量在40000-60000之间。PD-L1组成性的低表达于抗原递呈细胞（APCs）、以及非造血细胞如血管内皮细胞、胰岛细胞以及免疫豁免部位（如胎盘、睾丸和眼睛），但是高表达于在干扰素及其他炎症因子刺激应答的肿瘤组织和其他组织中。肿瘤细胞通过PD-1/ PD-L1两个分子发生结合形成通路，来抑制T细胞的免疫功能，从而有利于肿瘤细胞的免疫逃逸和生长。根据这一原理，科学家们就可以通过设计分子来阻断抑制性信号通路，激活免疫系统杀灭癌细胞。

3、PD-1/PD-L1免疫抑制剂

 PD-1 / PD-配体相互作用能够在感染或肿瘤消退期，或在自身耐受性发展期下调免疫应答。对PD-1 / PD-L1相互作用的干扰可使T细胞活性增强。PD-1/PD-L1免疫抑制剂就是依据上述免疫检测点通路设计的肿瘤免疫检查点疗法。目前主要有两种抗体（免疫球蛋白），一种与T细胞表面的PD-1结合，使其恢复以前的免疫功能；另一种抗体与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，让肿瘤细胞不能迷惑T细胞，使得T细胞的免疫开关保持在开启状态，随时识别、杀灭肿瘤细胞。目前上市的相关药品有：抗 PD-1单抗 Nivolumab 、Pembrolizumab 及抗 PD –L1 单抗 Atezolizumab ，可用于转移性非小细胞肺癌的二线治疗，其中 Pembrolizumab 被批准用于 PD-L1高表达的转移性非小细胞肺癌的一线治疗。免疫疗法同样在黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、 转移性尿路上皮癌、胃癌或胃食管交界处癌、晚期宫颈癌、转移性梅克尔细胞癌的治疗中也表现出一定的效果。值得注意的是，由于肿瘤变异速度快，免疫表达通路多，PD-1 / PD-L1仅仅只是其中的一种，免疫疗法虽然表现出了可喜的疗效，并不能做到百分百治愈所有癌症。