肠道菌群与1型糖尿病的关系

肠道菌群与 1 型糖尿病的关系

李新平，李红子 *

延边大学附属医院儿科，延边朝鲜族自治州 133000

摘要：1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）是一种自身免疫性疾病,越来越多的证据支持肠道菌群是T1DM发病的重要因素。T1DM 儿童肠道菌群分布失调，肠道菌群可能通过影响肠道免疫系统和改变肠壁通透性以及非编码RNA影响胰岛素的产生来参与T1DM的发病过程。目前对于肠道菌群导致儿童糖尿病糖发病具体机制的分析研究较少。本篇文章将对T1DM儿童肠道菌群研究进展进行综述。 

关键词：肠道菌群；１型糖尿病；儿童；肠壁通透性；肠道免疫；非编码RNA

1型糖尿病是一种以高血糖为主要生化特征的全身性慢性代谢性疾病，是多种病因导致胰岛素分泌缺陷的疾病。1型糖尿病的确切发病机制尚未完全阐明，目前认为，是在遗传易感性的基础上，由外界环境因素的作用引起的自身免疫反应，导致了胰岛β细胞的损伤和破环，导致胰岛素的绝对缺乏。目前糖尿病治疗仍是医学界的难题，进一步研究1型糖尿病的发病机制，寻找新的治疗靶点，是研究的重点。近年，随着对肠道宏基因组及代谢组学的应用发现，1型糖尿病与肠道菌群失衡有关。因此调节肠道菌群作为一种新型的辅助控制血糖途径，受到越来越多的关注。

1.肠道菌群概述

正常人体内肠道细菌数量可达10¹⁴个，细菌的总重量可达1-1.5kg，一个正常人体内细胞总数达10¹³个，由此看来肠道细菌的数量是体内细胞总数的10倍，如此庞大的群体在人体内构成了一个极其复杂的集体，被称为肠道菌群。95％以上可归为３个菌门：放线菌门、厚壁菌门及拟杆菌门，厚壁菌门和拟杆菌门占绝对优势。一方面，人产生的食物残渣，影响菌群的生活环境和能量供给，另一方面，菌群合成的一些物质如：各种必需氨基酸、多种维生素、多肽和一些抗菌素，它们可以分解体内一些有害、有毒物质，并参与人体肠上皮的分化、生长、炎症反应，以及肠道免疫系统的发育和成熟^[1]。人体大部分生理功能是与肠道菌群的平衡共同进化密切相关的。正常情况下，肠壁的紧密结构和里面的粘液屏障的功能极其强大，但当其破坏后，机体患病的风险将会增加。肠道菌群除参与感染性疾病外，它们分布变化及代谢产物与糖尿病、高血压和肥胖、冠心病等代谢性疾病有关^[2]。

2.1型糖尿病的肠道菌群组成及分布特点

目前国内外研究学者关于1型糖尿病儿童肠道菌群变化研究结果各不相同。齐翠娟^[3]等人发现T1DM儿童的肠道菌群，分布是失衡的，某些菌群的比例产生了变化，如厚壁菌门／拟杆菌门、放线菌门／厚壁菌门的比例是降低的，某些有益菌群，如细菌产生丁酸盐的含量是减少。周焕珍^[4]等人研究结果发现T1DM患儿肠道菌群中放线菌门、蓝细菌门、拟杆菌门、双歧杆菌属、拟杆菌属和粪杆菌属丰度增高，而杆菌门、变形菌门、志贺氏杆菌－埃希氏杆菌属、肠球菌属和Blautia菌属丰度降低，并且 1型糖尿病儿童肠道菌群的多样性和丰富度均降低。李琳珊^[5]等人研究发现胰岛细胞自身抗体阳性的儿童肠道细菌具有较高的拟杆菌／厚壁菌比率，其体内的双歧杆菌和杆菌和的数量在1型儿童肠道内是减低的，其减低的程度与血糖呈现明显的负相关，其在T1DM发病中也起关键作用。Naoko^[6]等在动物的研究中也出现了类似的结果，事实证明，在生物育种糖尿病抵抗（Bio-Breedingdiabetes-resistant,BB-DR）大鼠中可以发现更多的双歧杆菌和乳杆菌，但在1型糖尿病倾向的BB－DP大鼠中可以发现双歧杆菌和乳杆菌明显减少。QI ^[7]等研究了1型儿童糖尿病患儿与健康儿童( 对照组) 菌群变化的情况，发现1型儿童糖尿病患儿组粪便细菌含量明显低于对照组; 与对照组相比，1型糖尿病儿童组中布劳特菌属 ( Blautia) 的成分增加，而毛螺菌属( Lachnospira)、嗜血杆菌属 ( Haemophilus) 、氨基酸球菌属( Acidaminococcus) 、小杆菌属( Dialister)的成分下降、。糖化血红蛋白水平与布劳特菌属比例、酪氨酸磷酸酶自身抗体的滴度( IA-2)与T1D 自身抗体的数量均呈正相关。表明肠道菌群可能通过影响自身免疫而对1型糖尿病的发生产生影响。

3.肠道菌群参与1型糖尿病的发生机制

刘子瑜等^[8]研究表明：1型儿童糖尿病的发生与发展和肠道菌群改变肠道屏障功能和肠道免疫功能有关。肠道的黏膜屏障，它是一个由多层组织构成的系统，从内层到外层，该屏障由适应性免疫细胞、固有免疫细胞和上皮细胞、黏液、肠道菌群组成。人的肠上皮细胞维持肠黏膜屏障功能具有重要的意义，它通过多种分子构成及蛋白连接复合体，组成了肠道的机械屏障，它的主要功能由：①连接上皮细胞; ②维持细胞极性，限制不同液体间的脂质和完整膜蛋白在细胞间的自由扩散; ③维持通透性屏障，使可溶性小分子物质及离子通过细胞，阻挡微生物及大分子物质通过

^[9]。当受到外界病毒或细菌的入侵时肠道黏膜通透性的増加^[10]。Hui Han^[11]等人还发现了破坏肠粘膜屏障，也会导致脂肪酸和脂多糖的渗漏，进而激活Toll样受体4(Toll-like receptor4，TLR4)，导致代谢性炎症的发生。为了测试TLR4对1型儿童糖尿病的发生的贡献，Elk^[12]等人。培育了一种缺乏TLR4表达的NOD小鼠，并评估其影响。结果显示，TLR4的缺乏可以加速NOD小鼠糖尿病的发生，增强了胰岛免疫细胞的浸润。一系列研究表明，肠道微生物的却可以通过影响促炎/抗炎白细胞介素水平来影响1型儿童糖尿病的发生。肠道菌群还可以影响肠道免疫功能促进1型儿童糖尿病的发生。郑朝安^[13]等人研究发现自身免疫反应的发生与其肠道内拟杆菌门与厚壁菌门高度聚集，并且拟杆菌门与厚壁菌门的比值升高有关系。Marı´a Esther^[14]等人研究表明肠道菌群的改变，可以通过金属蛋白酶肠毒素(如脆性溶素)引起的蛋白水解降解，从而破坏肠壁的紧密连接，增加细胞旁的通透性，细胞损伤和微血管丢失从而导致局部炎症的发生。这一过程可能导致异常的免疫反应，T细胞的动态平衡失衡，肠道炎症和与1型糖尿病相关的肠外炎性浸润“胰岛素炎”。 除此之外袁宵潇^[15]等人发现，肠道菌群缺乏可导致小鼠肠内调节性T细胞的分化失衡，如辅助性T细胞 17(Th17)、辅助性T细胞1(Th1)、Treg细胞等的失衡。辅助性T细胞1、辅助性T细胞17、Treg细胞，对肠道免疫稳态非常重要。Th17(以及Th1)细胞固有地存在于复杂的菌群中, Th17可以被许多菌种调节，其中主要是革兰阳性菌。Th17 通常可诱导胰腺炎症，但当 Th17分化成Th1 时，就会发展成为1型糖尿病。所以，形成其他分化性的Th17 是抑制致糖尿病细胞的表达的关键^[16,17]。胰岛调节性T细胞还有助于致糖尿病性T细胞的调控，从而导致T1DM的发生。对T1D患者Treg细胞中miRNA的表达对儿童1型糖尿病的发病也有明显的关系，已发现miRNA-21、146a、 34a和29家族水平的升高可能会导致促炎细胞因子的发生，从而诱导胰腺β细胞损伤；葡萄糖诱导的胰岛素分泌受损也与MiRNAs的过度表达有关^[18]。

除肠道屏障功能和肠道免疫功能有关外，目前越来越多的研究者也把注意力集中在了非编码RNA（noncoding RNA,ncRNA）上，其中小ncRNA又可分为miRNA、IncRNA。MicroRNAs为单链短非编码RNA，一个基因可以受到多个microRNAs的调节，同时一个microRNA也可以调节多个基因，现在越来越多的研究说明了胰岛素与胰岛素受体在组织中的表达与microNRAs有密切的关系。MoloneyGM等^[19]人为了研究miRNA表达是否与肠道菌群有关，通过研究无菌小鼠动物粪便与常规小鼠粪便的检测比较中发现miR-141和miR-200a的表达有所降低，还发现经过抗生素治疗的小鼠肠道中let-7b和miR-1224的表达明显下降，肠道菌群也可以通过microRNAs调节小鼠的基因表达，肠道菌群与microRNAs作用是相互的。郝兆虎等^[20]人指出miR可以影响胰岛素的分泌，后来也证实了miR-375可以降低β细胞的分泌及胞外分泌。大概有1 100余种lneRNA存在人类胰岛中，参与调控胰岛p细胞发育和功能的转录因子的基因组附近。后来段秋婷等^[21]人也认为lncRNA维持胰岛B细胞的功能可能通过是通过P13K／AKT／mTOR信号通路实现的，而且减少了高血糖状态下引起的细胞凋亡。

4.小结：

肠道菌群的平衡确确实实对1型儿童糖尿病有极大影响。许多研究都表明肠道菌群可以通过改变肠壁通透性及免疫平衡导致1型糖尿病。现在1型糖尿病的治疗还是主要依靠胰岛素维持生命，希望在不久的未来可以利用肠道菌群找到1型糖尿病新的治疗靶点。益生菌在糖尿病中的调控机制及其作用有待进一步探讨。

通讯作者，李红子，女，1972.2，副主任医师，博士，研究方向：小儿内分泌，消化，哮喘。

参考文献:

[1] CHO I, BLASER M J. The human microbiome: at the interface of health and disease[J]. Nature Reviews Genetics, 2012, 13(4).

[2] 朱露露, 任明, 马玉兰, et al. 高血压与肠道菌群的研究现状[J]. 中华老年心脑血管病杂志, 2020, 22(02): 207-209.

[3] 齐翠娟, 肖新华. 肠道菌群与1型糖尿病[J]. 中国糖尿病杂志, 2015, 23(06): 574-576.

[4] 周焕珍, 杨柳, 王爱萍, et al. 1型糖尿病儿童肠道菌群谱分析研究[J]. 中国儿童保健杂志, 2020, 28(10): 1083-1087.

[5] 李琳珊, 苏芊, 霍珊, et al. 肠道菌群与儿童1型糖尿病关系的研究进展[J]. 中国微生态学杂志, 2019, 31(12): 1475-1478+1482.

[6] HARA N, ALKANANI A K, IR D, et al. The role of the intestinal microbiota in type 1 diabetes[J]. Clinical Immunology, 2013, 146(2).

[7] QI C-J, ZHANG Q, YU M, et al. Imbalance of Fecal Microbiota at Newly Diagnosed Type 1 Diabetes in Chinese Children[J]. 中华医学杂志英文版, 2016, 129(11): 1298-1304.

[8] 刘子瑜, 严晋华, 徐芬, et al. 肠道菌群：1型糖尿病预测及防治的潜在靶点[J]. 中华糖尿病杂志, 2019, (03): 153-154-155-156.

[9] 林莹, 杨军红, 石倩. 肠道微生物与1型糖尿病的相关性研究[J]. 微生物学免疫学进展, 2019, 47(04): 85-89.

[10] ANNA C, MICHAL S, A R G, et al. Thymus-derived regulatory T cells contribute to tolerance to commensal microbiota[J]. Nature, 2013, 497(7448).

[11] HUI H, YUYING L, JUN F, et al. Gut Microbiota and Type 1 Diabetes[J]. International journal of molecular sciences, 2018, 19(4).

[12] GüLDEN E, IHIRA M, OHASHI A, et al. Toll-Like Receptor 4 Deficiency Accelerates the Development of Insulin-Deficient Diabetes in Non-Obese Diabetic Mice[J]. PLOS ONE, 2013, 8(9).

[13] 郑朝安. 1型糖尿病的发病机制[J]. 国际儿科学杂志, 2020, (04): 274-275-276-277-278.

[14] MEJíA-LEóN M E, PETROSINO J F, AJAMI N J, et al. Fecal microbiota imbalance in Mexican children with type 1 diabetes[J]. Scientific Reports, 2014, 4(1).

[15] 袁宵潇, 罗飞宏. 肠道菌群与肥胖、糖尿病关系的研究进展[J]. 医学综述, 2020, 26(02): 346-350.

[16] 朱路, 李华荣. 益生菌对糖尿病作用的相关研究进展[J]. 实用药物与临床, 2015, 18(07): 860-864.

[17] GEUKING M B, CAHENZLI J, LAWSON M A E, et al. Intestinal Bacterial Colonization Induces Mutualistic Regulatory T Cell Responses[J]. Immunity, 2011, 34(5).

[18] SUSANNA E, GIADA T, GIORGIA T, et al. Environmental Factors Associated With Type 1 Diabetes[J]. Frontiers in endocrinology, 2019, 10.

[19] M M G, F V M, E H A, et al. Faecal microRNAs: indicators of imbalance at the host-microbe interface?[J]. Beneficial microbes, 2018, 9(2).

[20] 郝兆虎, 方涛, 邵海琳. 肠道菌群与糖尿病、MicroRNAs关系综述[J]. 继续医学教育, 2020, 34(04): 82-84.

[21] 段秋婷, 周晋宇, 尹冶, et al. lncRNA和microRNA在糖尿病中的研究进展[J]. 重庆医学, 2020, 49(06): 1012-1017.

.