儿童口服给药液体剂型研究进展

儿童口服给药液体剂型研究进展

童敏丽 王佳钦

浙江惠迪森药业有限公司 浙江 杭州 310000

摘要：目前儿童口服常用的是液体制剂。本文从口服液体制剂的临时制剂、口服液体缓释制剂、纳米乳剂和以牛奶为载体的液体制剂等方面综述了儿童口服液体剂型的研究进展。希望能为儿童口服液体剂型的进一步深入研究提供相关理论参考。

关键词：儿童；口服；液体

1、引言

儿童用药指应用于儿童患病所使用的药物，包括专门针对儿童的专用药品或药品说明书中标明儿童使用用法用量的药品。我国儿童的概念通常是指0-14岁的未成年人。儿童机体尚未发育成熟，与成人在生理上具有显著不同，不适合直接使用成人用药^[1]。过去数十年中，我国儿童用药市场发展速度相对缓慢。主要在于研发及市场方面的原因。一方面，儿童用药研发难度大，儿童病人群可分为不同的年龄层次，需要针对不同的年龄层次进行临床试验，儿童药品针对的疗效和安全性要求更高，增加了临床试验的风险和难度，且儿童药品临床试验的病人招募难度较大，从而增加了研发成本^[2]。另一方面，儿童用药剂型多变、不良反应处理难度较高，学术推广等市场活动的投入较大，费用较高，我国对儿童用药无专门的管理法规，企业无法获得相应的税收优惠及政策扶持。

2、缓释混悬液

右-布洛芬(S-IB)是非甾体抗炎药布洛芬的右旋形式，是世卫组织和FDA唯一推荐和首选的儿童解热抗炎药物。而右旋布洛芬是一种溶解性较差的药物，在体液中的溶解度很小，所以用量较大，常规剂型不方便儿童服用。而且右旋布洛芬的半衰期只有1-2小时，患者需要每天服药3-4次才能维持治疗浓度。频繁给药会导致血药浓度过度波动，增加对胃肠道的刺激和不良反应。有研究首先将不溶性药物右旋布洛芬制备成可溶性右旋布洛芬钠盐用于电离载药，然后以ZB-2强碱性阴离子交换纤维为药物载体，分别采用静态交换法和动态交换法制备右旋布洛芬药物纤维复合物^[3]。同时，通过研究纤维粒径、药物浓度等关键因素对载药过程的影响，考察不同条件下药物与纤维离子交换反应的速率和反应平衡，从而确立制备DFC的最佳工艺。虽然国内没有S-IB的缓释制剂，但是外消旋布洛芬的缓释制剂已经发展的非常成熟，可用的剂型有布洛芬缓释片、缓释胶囊、缓释混悬剂等。制备的缓释混悬剂易于分剂量，降低了吞咽困难，克服了固体制剂的缺点；并且可以减少患者服药次数，解决常规剂型血药浓度波动大的问题，提高患者服药的依从性。针对儿科用药剂型不足、品种规格单一的问题，右旋布洛芬缓释制剂的开发及时丰富了儿科用药剂型。

3、临时配制液体剂型

目前市场上的药物主要是根据成年人的需求来设计和生产的，其剂型往往只有成年人使用，对婴儿和儿童的说明也没有明确标注。国家食药监局相关数据显示，我国3500多种化学药品制剂中，供应儿童专用的药品不足60种，90%的药品无适用于儿童剂型。而国内18万个药品注册批件中，儿童专用药物3,000个，所占比例不足2%。根据一项针对国内15家三级医院临床中用于儿童的药品情况调查，调查品种共6020种，其中儿童专用药品有253种，其他药品有5767种。去掉重复品种后参与调查的药品数量为1098种，其中儿童专用药仅45种，其他药品1053种，其他药品中包含儿童用法用量的共455种。即参与调查的药品（去掉重复品种）中，儿童专用药占比约为4.1%，包含儿童用法用量的品种占比约为41.44%，合计占比45.54%，其中固体制剂占近70%。与其他剂型相比，片剂的剂量更准确，生产工艺更成熟，运输和储存更方便，理化稳定性更好，因此在临床治疗中得到广泛应用。对于儿童来说，片剂不方便吞咽，但没有足够合适的液体制剂或颗粒便于儿童服用。因此，药剂师通常将最小剂量的片剂研磨成粉末或液体。

目前，国内外使用的临时性液体制剂主要有溶液剂、混悬剂和乳剂。如果药物是水溶性的，可以制成溶液；当药物不溶于水时，应制成混悬液或乳剂。如果先制备载药介质，市场上销售的主片或胶囊可以直接溶解制成儿童液体剂型（如口服混悬液、糖浆剂等）。药剂师暂时可以使用。这种将片剂或胶囊制成临时液体剂型的方案特别适合婴幼儿（尤其是6岁以下的儿童），既满足了他们特殊的用药需求，又增加了药物治疗的依从性，也为临床合理用药提供了科学依据目前国外制药公司已开发出各种类型的临时载药介质，并已在欧美国家上市应用。婴幼儿血管瘤是婴幼儿常见的良性肿瘤，其发病率约为4%~5%^[4]。口服盐酸普蔡洛尔疗效显著，特别是在治疗一些严重的婴幼儿血管瘤，甚至危及婴幼儿生命的血管瘤方面。有望成为治疗血管瘤的一线药物。盐酸普萘洛尔能有效控制婴幼儿血管瘤的增殖，促进其消退。临床给药剂量为0.5~3mg/kg/天，分2~3次口服，一片药含10mg药物，导致一片药分多次给药，容易导致分的不均匀，进而导致给药剂量的差异。盐酸普萘洛尔水溶性好，lgP值为3.77040。盐酸普萘洛尔对热稳定，对光和酸不稳定。在酸性溶液中，侧链被氧化分解。因此，在临时配制时应注意液体制剂的酸碱度，配制好的制剂应避光密闭冷藏。

混悬剂型载药介质：该类介质主要有ORA-Blend®、ORA-BlendSF™、ORA-Plus®、ORA-Sweet®、ORA-Sweet®SF和Suspendol-STM等。ORA-Blend®是一种调味口服混悬剂，安非他明片、替加布宾片、盐酸特比萘芬片、缬更昔洛韦片等都可以用其制成临时混悬剂。ORA-BlendSF™是无糖型调味口服混悬剂介质，主要使用的药物有拉莫三嗪片、螺内酯-氢氯噻嗪片、利福平片和盐酸维拉帕米片等。ORA-Plus®是一种口服混悬载药介质，主要用于巴氯芬片、盐酸地尔硫䓬片、依那普利马来酸盐片、卡托普利片、双嘧达莫片和氟卡尼酸醋酸酯片的临时调配。ORA-Sweet®是一种糖浆载体，是许多悬浮液的理想调味剂和甜味剂，主要用于氯代磷酸盐片、甲苯喹唑磺胺片、盐酸普鲁卡因胺胶囊、酮康唑片、甲硝唑、螺内酯等。ORA-Sweet®SF不含糖或酒精，含有少量的糖精钠，主要用于阿普唑仑片、盐酸拉贝洛尔片、螺内酯-氢氯噻嗪片、盐酸肼屈嗪片、美托洛尔酒石酸盐片和盐酸维拉帕米片等。Suspendol-STM是一种混合悬浮液，非常适合悬浮水不溶性非离子药物粉末，主要用于增稠、助悬和乳化，用于口服，直肠和阴道给药的药物。

4、纳米乳剂

随着纳米技术和生物工程纳米材料的快速发展，纳米结构药物载体发展迅速。纳米技术已经广泛应用于航空航天、电子、纺织等领域。近年来，纳米技术在医学中的应用引起了广泛关注。由于原料大多为天然物质，纳米乳技术近年来在医药领域得到广泛应用。纳米乳液是一种热力学温度保护体系，粒径在10-100纳米之间。纳米乳液可以将亲水和疏水分子转化为两亲分子，因此可以在非极性介质中转移到极性部位，从而降低其毒性。口服纳米乳可以增加疏水性药物的溶解度，减少药物在体内的酶解，促进药物的胃肠道吸收，提高生物利用度。纳米乳剂口服后可被淋巴吸收，避免了大分子通过胃肠上皮细胞膜时的首过效应和障碍。同时，由于表面张力低，容易通过胃肠道的水化层，药物可以直接与胃肠道上皮细胞接触，促进药物吸收，提高生物利用度；一些疏水性药物可制成纳米乳口服给药系统，适用于儿童和不能吞咽固体剂型的患者。药物可以直接由身体使用，吸收比片剂、胶囊更快更有效。

Manyarara等以油酸乙酯（0.156g/mL）、吐温-80（0.281g/mL）、PEG400（0.187g/mL）、水（体积分数37.5％）和奈韦拉平（质量分数3％）为处方，成功制备儿童用奈韦拉平口服纳米乳剂^[5]。该制剂的平均液滴粒径为（36.09±12.27）nm，极大地改善了药物的溶解度和生物利用度。Halicki等以利福平为模型药物，将蓖麻油作为油相、PEG-660硬脂酸酯作为乳化剂、大豆卵磷脂作为助乳化剂，成功制得儿童用口服纳米乳剂。此外，还可制成自纳米乳化药物递送系统（sSNEDDS）^[6]。Dai等以油酸乙酯（39.61%）、Cremophor®RH40（43.18%）、1，2-丙二醇（17.21%）和司替戊醇（50mg/mL）为处方，制得用于治疗小儿癫痫的司替戊醇SNEDDS，其相对口服生物利用度为218.01%^[7]。与司替戊醇混悬液相比，给药0.5h后，药物在脑内的质量浓度由（851.97±263.33）ng/g升高至（1978.69±320.27）ng/g。

5、以牛奶为载体的液体制剂

牛奶基制剂在儿科应用上前景良好。牛奶是一种天然且低成本的乳剂，对药物具有良好的增溶和掩味作用，对胃也有保护作用，尤其是对于难溶、具有刺激性和味苦的药物，牛奶是良好的载药介质。乳头保护罩递送系统（NSDS）可以在婴儿母乳喂养期间将多种药物输送到母乳中，例如抗病毒药、抗疟疾药等，能够实现以母乳为载体对婴儿的给药^[8]。

6、结论

中国作为世界上的人口大国，儿童用药品市场巨大。因此对于医药企业来说，儿童用药品发展前景广阔并具有很大的发展空间。当前形势下，许多跨国外企在中国儿童用药品的市场占据很大的份额，本国的医药企业需要寻求新的途径，提升自身的创新发展力抓住儿童用药品市场的发展机遇，鼓励国内企业做大做强，看准儿童用药品市场扩大生产，同时也可借助政府的政策扶持推动本国药企的发展。同时在相关法律法规、技术指南的基础上，改进并建立统一的标准，规定制剂的验证策略，能够提高儿童口服给药液体制剂的均一性、安全性及稳定性。

参考文献

1. 王雨彤.中国儿童用药现状、问题与对策[D].北京中医药大学,2018.

2. 王晓雅.基于可及性角度的儿童用药品现状研究[D].江西中医药大学,2020.

3. 王瑞丽,赵立波,张晓燕.儿童口服缓控释制剂研究进展[J].中国现代应用药学,2020,37(13):1661-1664.