贝伐珠单抗联合伊立替康治疗晚期结直肠癌的临床观察及MMP-9水平影响评价

贝伐珠单抗联合伊立替康治疗晚期结直肠癌的临床观察及 MMP-9水平影响评价

尹洁

岳池县人民医院 四川广安 638300

【摘要】目的：探讨罹患晚期结直肠癌的患者在伊立替康给药基础上，取贝伐珠单抗联用效果，及对MMP-9水平影响。方法：选取罹患晚期结直肠癌的患者60例，均为我院2019年1月至2021年1月收治，采用数字表抽取法随机分组，即对照组（单用伊立替康）和观察组（联用贝伐珠单抗）各30例，对比两组疾病控制率、金属蛋白酶-9（MMP-9）及肿瘤标志物（CEA）水平、药物毒副作用率。结果：观察组经对疾病控制率评测，为83.33%，对照组经评测为60.00%，差异具有统计学意义（P<0.05）。两组在开展治疗前，经对MMP-9、CEA进行测定，差异无统计学意义（P>0.05），在开展治疗后，两组指标均有降低，且观察组更为显著，差异具有统计学意义（P<0.05）。两组毒副作用率经观测无差异（P>0.05）。结论：针对罹患晚期结直肠癌的患者，在伊立替康给药基础上，取贝伐珠单抗联用，可增强疾病控制率，改善MMP-9及肿瘤标志物水平，且未使毒副作用增加。

关键词：晚期结直肠癌；贝伐珠单抗；伊立替康；MMP-9水平；肿瘤标志物

Clinical observation of bevacizumab combined with irinotecan in the treatment of advanced colorectal cancer and evaluation of the effect of MMP-9 level

【Abstract】Objective: To investigate the effect of bevacizumab combined with irinotecan in patients with advanced colorectal cancer, and the effect on the level of MMP-9. Methods: A total of 60 patients suffering from advanced colorectal cancer were selected, all of whom were admitted to our hospital from January 2019 to January 2021. They were randomly pided into groups by the digital table extraction method, namely the control group (Irinotecan alone) and the observation group ( Combination of 30 cases with bevacizumab), the disease control rate, metalloproteinase-9 (MMP-9) and tumor marker (CEA) levels, and drug side effects rates were compared between the two groups. Results: The disease control rate of the observation group was evaluated as 83.33%, and the control group was evaluated as 60.00%. The difference was statistically significant (P<0.05). Before treatment, MMP-9 and CEA were measured for the two groups, and the difference was not statistically significant (P>0.05). After treatment, the indexes of the two groups were reduced, and the observation group was more significant, and the difference was statistically significant. Academic significance (P<0.05). There was no difference in the rate of side effects between the two groups (P>0.05). Conclusion: For patients with advanced colorectal cancer, bevacizumab combined with irinotecan can enhance the disease control rate, improve the level of MMP-9 and tumor markers, without causing toxic side effects increase.

Keywords: advanced colorectal cancer; bevacizumab; irinotecan; MMP-9 levels; tumor markers

在消化系统领域，结直肠癌为多发性恶性肿瘤类型。近年来，随着公众饮食结构发生改变，不良饮食习惯增多，加之老龄化社会进程日趋加剧，进一步增加了结直肠癌发生比率。晚期结直肠癌患者受病情发展、年龄、身体状况等多因素影响，通常不具手术条件，采取放化疗方案，可发挥对病情控制的作用。贝伐珠单抗在临床属重组人源化单克隆抗体，结合VEGF，可将VEGF同受体之间的关系阻断，进而对新生血管形成构成阻碍，同时该药物还可增强化疗药物效果。本次研究中，观察组针对所抽取晚期结直肠癌患者，在伊立替康给药基础上，取贝伐珠单抗加用，现就贝伐珠单抗价值展开探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取罹患晚期结直肠癌的患者60例，均为我院2019年1月至2021年1月收治，采用数字表抽取法随机分组。观察组30例中，男17例，女13例，年龄介于40～69岁之间，平均（50.71±10.35）岁；黏液腺癌3例，腺癌27例。对照组30例中，男16例，女14例，年龄介于42～70岁之间，平均（50.64±10.19）岁；黏液腺癌2例，腺癌28例。组间基线资料可比（P>0.05）。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：与《中下段直肠癌外科治疗指南（2006版）》^[3]相关诊断标准符合，并经病理学检测证实。Karnofsky评分经评估>60分；凝血功能正常。自愿签署知情同意书，并报经伦理学组织委员会批准，临床资料完整。排除标准：有机体其它系统严重疾病合并者；预计生存期<3个月者。

1.3 方法

对照组：本组所抽取患者应用常规FOLFIRI方案。即开始治疗第1d，取伊立替康180mg/m²静滴，在30～90min内完成；开始治疗第1～2d，取亚叶酸钙200mg/m²静滴；开始治疗第1～2d，取5-氟尿嘧啶400mg/m2采取快速的形式静滴，后持续泵入46h，剂量为2400mg/m²。观察组：本组以上述给药为基础，同时取贝伐珠单抗加用，即取5mg/kg经静滴途径给药，首次用时于1.5h内控制，第2次于1h内控制，后于0.5h内控制。1个周期为14d，共开展3个周期的治疗。

1.4 观察指标

（1）对比两组疾病控制率；（2）对比两组治疗前后金属蛋白酶-9（MMP-9）及肿瘤标志物（CEA）水平；（3）对比两组毒副作用率，包括脱发、中性粒细胞减少、肝功能异常、出血等。

1.5 疗效标准
依据《实体瘤的疗效判断标准》^[4]予以评定，完全缓解：经影像检测，病灶均消失，症状完全缓解。部分缓解：经影像检测，病灶体积达原50%以下，症状相对改善。疾病稳定：经影像检测，病灶体积相对缩小，但未及原50%，症状无明显变化。疾病进展：经影像检查，病灶无缩小，甚至表达为增大征象，或有新发病灶出现。将完全缓解级别、部分缓解级别、疾病稳定疾病归为疾病控制。

1.6 统计学方法

测验资料均在SPSS22.0中录入，组间计数资料在表述时，应用（%），施以卡方检验，计量资料在表述时，应用（ ），施以t检验，P<0.05差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疾病控制率对比

观察组经对疾病控制率评测，为83.33%，对照组经评测为60.00%，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组疾病控制率对比 [n(%)]

2.2 两组MMP-9、CEA水平对比

两组在开展治疗前，经对MMP-9、CEA进行测定，差异无统计学意义（P>0.05），在开展治疗后，两组指标均有降低，且观察组更为显著，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组MMP-9、CEA水平对比 （ ）

2.3 两组毒副作用率对比

两组脱发、出血、肝功能异常、中性粒细胞减少毒副作用率经观测无差异（P>0.05）。见表3。

表3 两组毒副作用率对比 [n(%)]

3 讨论

结直肠癌在临床较为常见，起病相对隐匿，在病程早期多缺乏特异性症状，确诊时，多已至中晚期，治疗效果通常不佳，特别是老年患者，有较低的治愈率，极易引发死亡事件。故对于晚期结直肠癌，现阶段通常应用化疗或化疗与靶向治疗联合的方案处理。既往在对晚期结直肠癌患者进行治疗时，通常应用以5-氟尿嘧啶为基础的化疗方案，中位生存期通常约12个月。相较此项方案，以伊立替康为主的联合化疗法使近期有效率得以提升，疾病进展时间也相对延长，伊立替康属应用较为广泛的药物，在药理性质上，属具半合成特征的喜树碱衍生物，可经对真核细胞DNA所具有的拓扑异构酶I活性形成抑制，来对DNA复制及转录构成阻碍，最终诱导细胞死亡。但是，对于化疗药物的疗效，目前已至平台期，在对肿瘤进行治疗时，已从抗细胞增殖，向与抗血管生成联合转变。

美国FDN在2004年，对贝伐珠单抗批准上市，经对EGFR信号传导通路抑制，使对细胞凋亡诱导。此药物可将血管内皮细胞表面受体阻断，对肿瘤进一步的生长、转移形成抑制，促使血管通透性明显增加。有研究表明，应用贝伐珠单抗药物，可使肿瘤组织所处于的缺氧环境改善，对肿瘤组织细胞与化疗药物的结合具增强效果。贝伐珠单抗在对肿瘤进行治疗时，单药有效率相对偏低，而与化疗联合，不管是一线或二线对转移性结直肠癌治疗，作用均较为突出，可使预后显著改善。

贝伐珠单抗在药理性质上，属重组人源化IgG1一种单克隆抗体，以VEGF为靶点，而靶点在人体内，属主要对血管生长促进的因子，可促新生血管生成及血管内皮细胞增殖。故贝伐珠单抗可以抑制肿瘤血管生成，来对肿瘤血管退化予以促进，经对肿瘤细胞邻近区域分布的供血网络重建，来将肿瘤细胞生长必需的营养物质输送切断，最终发挥对肿瘤细胞生长抑制的效果。

本次研究中，观察组在对照组应用伊立替康基础上，取贝伐珠单抗加用，结果示，疾病控制率居更高水平，此项研究结果，与易涵等^[7]所报道的结果具一致性。分析原因，为运用伊立替康药物，可对细胞繁殖形成抑制，而加用贝伐珠单抗，可经对肿瘤细胞邻近血运破坏，来避免营养物质输送，进而对肿瘤细胞持续生长控制。本次研究结果还显示，两组在开展治疗前，经对MMP-9、CEA进行测定，无明显差异；在开展治疗后，两组指标均有降低，且观察组更为显著。其中，MMP-9于肿瘤病灶边缘集中表达，可对肿瘤邻近区域的细胞外基质破坏、降解，促使肿瘤转移、侵袭，经治疗后，其水平降低，表明所用方案效果理想。而CEA属典型的肿瘤标志物，其水平降低，与药物对肿瘤的发展形成抑制相关。本次研究中，两组脱发、出血、肝功能异常、中性粒细胞减少毒副作用率经观测无差异。提示贝伐珠单抗的应用，并未使毒副作用明显增加，出血、脱发等通常为化疗常见不良反应，故表明此药未对患者生命安全形成干扰。董明君等^[8]在其研究中也显示，对于老年晚期结直肠癌患者，在常规化疗基础上，取贝伐珠单抗加用，在不良反应方面无明显差异，提示在对适应证进行把握的同时，对于晚期结直肠癌患者，可优先考虑联用贝伐珠单抗的方案。

综上，针对罹患晚期结直肠癌的患者，在伊立替康给药基础上，取贝伐珠单抗联用，可增强疾病控制率，改善MMP-9及肿瘤标志物水平，且未使毒副作用增加。

参考文献：

[1]王伟成,孙婧,陈晓锋,等.贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的疗效和安全性[J].江苏医药,2016,42(9):1012-1015.

[2]朱跃. 贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的临床分析[J]. 名医,2020(09):368-369.

[3]中国抗癌协会结直肠癌专业委员会,中华医学会外科学分会结直肠肛门外科学组.中华医学会外科学分会腹腔镜外科学组.中下段直肠癌外科治疗指南（2006版）[J].中华胃肠外科杂志,2007,10(z1):1-7.

[4]孙燕,石远凯.临床肿瘤内科手册[M].北京:人民卫生出版社,2007.

[5]朱亮杰,赵凯歌. 贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的临床疗效及安全性[J]. 中国肿瘤外科杂志,2018,10(03):171-173.

[6]李伟,李威威,宋锐,等. 贝伐珠单抗或抗EGFR单抗联合FOLFOX方案治疗晚期转移性结直肠癌的临床研究[J]. 河北医药,2017,39(08):1237-1239+1242.

[7]易涵,古再丽努尔·如则托合提,姜明燕,等. 贝伐珠单抗联合伊立替康与雷替曲塞治疗氟尿嘧啶耐药晚期结直肠癌的疗效和安全性[J].药物评价研究,2020,43(2):293-298.

[8]董明君,戴晓宇,赖福记,等. 贝伐珠单抗联合雷替曲塞或卡培他滨治疗老年晚期结直肠癌的疗效及安全性观察[J].浙江医学,2019,41(23):2540-2542.