慢性阻塞性肺疾病免疫发病机制研究进展

慢性阻塞性肺疾病免疫发病机制研究进展

谢东林

玉林市福绵区新桥中心卫生院 广西 玉林 537000

[摘要]慢性肺炎是一种常见病，会危害患者的健康。慢性肺部疾病的发作和肺部阻塞和抗炎炎症、氧化应激、自主神经失衡、营养不良、气候变化等机制有关。惯性免疫、获得性免疫、T细胞诱导的免疫失衡和磁性免疫在慢性病的发生中起着重要作用。因子免疫和基因免疫之间的相互作用进一步描述了慢性肺炎的发病机制，并为检测慢性阻塞性肺疾病的新阶段提供了研究指南。因此本文结合文献法从慢性阻塞性肺疾病与炎症介质和细胞因子的关系、慢性阻塞性肺疾病与自身抗体的关系、慢性阻塞性肺疾病与蛋白酶、抗蛋白酶的关系以及慢性阻塞性肺疾病与肺泡隔细胞凋亡的关系等方面对本课题进行了综述。

[关键词]慢性阻塞性肺疾病；免疫发病机制；研究进展

2018年公布我国40岁以上人群慢性阻塞性肺疾病患病率为13.7%，到2020年，慢性肺病已经成为世界三大死因之一^[1]。慢性阻塞性肺疾病是许多宿主因素之间复杂相互作用的结果。慢性阻塞性肺疾病是气道和肺部的慢性和持续性炎症性疾病，中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和其他炎症细胞都参与慢性肺病的发展^[2]。

1慢性阻塞性肺疾病与炎症介质和细胞因子的关系

1.1炎症机制

慢性阻塞性肺病的特征是多处肺骨折、肺实质和血凝块，肺部中性粒细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞的数量都会增加，激活的信号词会释放各种炎症介质，包括白介素6(IL6)、白介素8(IL8)、白介素17(IL17)和生长因子β(TGF)和白三烯B4(LTB4)，中间体会破坏肺部结构并导致炎症^[3]。

1.2炎症介质

IL1、IL6、IL8、IL17、IL18、IL18、TNF-α、TGF-β和LTB4在COPD的发生发展和发病机制中起重要作用^[4]。

（1）白介素：IL-1β是一种促炎因子，是IL-1亚家族的一部分，主要由结肠和巨噬细胞产生，可​​能参与体内各种炎症反应的调节。慢性肺患者诱导痰和肺中IL-1α和IL-1β水平显着高于非吸烟者^[5]。IL-1α和IL-1β是香烟烟雾和COPD引起的炎症过程中的重要介质，IL6由免疫系统的内细胞（巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞等）产生的B淋巴细胞产生。各种感染水平明显升高，与疾病的严重程度和预后密切相关。IL-8是一种嗜中性结肠趋化因子，在控制炎症过程中起重要作用，中性粒细胞和巨噬细胞引起的炎症反应以及上皮细胞直接暴露于烟草烟雾成分可能导致IL-8水平升高^[6]。

（2）肿瘤坏死因子α：TNF主要由巨噬细胞产生，激活T细胞，作为炎症和免疫反应的重要介质，TNF-α可能参与呼吸过程，TNF-α可增加中性粒细胞的胞外蛋白水解，引起肺气肿。目前的结果表明TNF的遗传多样性与肺部疾病的发生有关，但结果并不相同，表明这种关联具有明显的种族差异^[7]。

（3）转化生长因子：TGF是一种有价值的细胞因子，以不同方式参与急性气道炎症的机制。研究表明，TGF-β1诱导小气道纤维化，可能与慢性肺的不可逆气道阻塞有关^[8]。抗胆碱能药当中性粒细胞附着在上皮细胞上时，它们的分泌会增加，导致粘膜下层和组织肿胀，刺激粘液分泌^[9]。

1.3炎症细胞

中性粒细胞刺激和积累在慢性肺病中起重要作用。中性粒细胞释放各种生物活性物质可导致粘膜分泌过多和肺实质破坏^[10]。研究表明慢性肺患者的中性粒细胞数量显着增加，中性粒细胞产生各种蛋白质，例如弹性蛋白酶和组织蛋白酶G，它们会分解蛋白质和肺蛋白质，这会导致动物肺气肿等病理变化，巨噬细胞分泌的弹性蛋白酶和胶原酶也会损伤肺组织，嗜酸性粒细胞可能与慢性肺炎的增加有关，抑制炎症细胞和细胞因子的释放可以控制肺损伤^[11]。

2慢性阻塞性肺疾病与自身抗体的关系

第一，支气管上皮的抗体，即支气管上皮的细胞，是连接机体与外界环境的纽带，在维持局部气道稳态方面发挥着重要作用。相关人员检测到慢性肺患者血清中支气管上皮的抗体，但仅在25%的健康对照中检测到，这表明慢性阻塞性肺疾病患者肺部的支气管上皮细胞产生靶向抗支气管上皮细胞的自身抗体，并且这些抗体的产生导致上皮细胞和肺组织裂解^[12]。

第二，抗血管内皮细胞抗体(AECA)。AECA是血管损伤的明确证据，常见于血管炎等auto-免疫疾病。根据该研究，慢性肺患者血清AECA阳性水平达到31%，而健康组为0%。AECA结果的阳性率也与患者的年龄没有显着关系^[13]。性别、临床症状等也说明AECA也存在于慢性肺的发病机制中。在患有自身感染性肺气肿的动物中使用Tarasevicin-Stewart等。美国的研究表明，AECA与肺气肿的发展有关，本研究发现动物体内基质金属蛋白酶(MMP-9、MMP-2)的表达随着AECA的增加而增加,间质肺细胞的凋亡也显着增加。最近发现AECA与慢性肺的发病机制密切相关

^[14]。

第三，抗热休克蛋白70(HSP70)。抗体HPS70暴露于烟雾等引起的应激反应蛋白，主要在细胞中表达^[15]。这项研究表明，针对HSP70的抗体可以在吸烟者、非吸烟者和许多小鼠品系中发现，但在吸烟者和AKR/J大鼠、吸烟者和非吸烟者暴露在空气中时没有。在AKR/J小鼠中均观察到生长，表明抗HSP70抗体是吸烟相关肺病的重要血清标志物。也有可能针对HSP70的抗体与慢性肺的发病和发病机制密切相关，但尚未研究其浓度是否与慢性肺的严重程度相关^[16]。

3慢性阻塞性肺疾病与蛋白酶、抗蛋白酶的关系

众所周知，慢性肺是一种家族性现象，某些遗传因素是慢性肺发生的重要因素。α1-AT的主要功能是激活弹性蛋白酶，也是严重的α1-AT缺乏也是支气管扩张的重要遗传因素^[17]。MMP-9是金属蛋白酶基质的一种，由许多细胞分泌，包括中性粒细胞、单核细胞和内皮细胞，在细胞外细胞破坏和组织修复中起重要作用。DAO在变革过程中也发挥了重要作用^[18]。

4慢性阻塞性肺疾病与肺泡隔细胞凋亡的关系

继最近成功建立各种非炎症性肺气肿动物模型后，许多专家提出肺肋间隙的结构性细胞凋亡可能是慢性肺的主要危险因素之一。肺间质细胞的凋亡与血管内皮生长因子密切相关，其功能是通过改变细胞外基质来增加血管通透性以启动血管生成并调节血管内皮细胞和肺泡上皮细胞的凋亡，并降低VEGF的表达，这表明VEGF和VEGFR-2的低表达在免疫型肺气肿的发病机制中起重要作用^[19]。此外，慢性肺发病的各个阶段VEGF水平也有不同的变化，轻度慢性肺患者血清VEGF水平升高，但重度慢性肺患者血清VEGF水平降低。与此同时，Pinto-Platak.a.还发现慢性阻塞性肺疾病患者血清VEGF水平呈与黄金水平相反的趋势，随着疾病的进展，VEGF浓度显着降低，以下可以诊断这种现象的原因^[20]。在慢性肺的早期阶段，VEGF分泌增加与VEGF分泌增加和慢性内皮细胞功能障碍有关，此阶段VEGF的增加可能是对上皮细胞和内皮气道增殖的代偿反应。与此同时，可以看到VEGF水平升高，VEGF水平的变化可作为判断慢性肺严重程度的指标之一，VEGF水平的降低可用于预测慢性肺、住院期间呼吸衰竭患者慢性肺的严重进展和死亡。此外，我们从相关研究中得知，抗VEGF治疗通过显着降低膜厚度、肥大细胞和萼细胞，对肌细胞的纤维化和平滑肥大有效。其中，糖皮质激素在抗VEGF治疗中尤其广为人知，糖皮质激素阻断免疫反应，主要由慢性肺中的CD4+T细胞介导，从而防止肺VEFG和VEGFR-2过度减少并抑制肺间质细胞凋亡，从而防止肺泡凋亡，患者病情会有所好转^[21]。

5结语

本文首先从炎症机制、炎症介质以及炎症细胞等方面对慢性阻塞性肺疾病与炎症介质和细胞因子的关系进行了分析，然后对慢性阻塞性肺疾病与自身抗体的关系进行了分析，接着对慢性阻塞性肺疾病与蛋白酶、抗蛋白酶的关系进行了概述，最后对慢性阻塞性肺疾病与肺泡隔细胞凋亡的关系进行了综述。开发慢性阻塞性肺疾病是一个复杂的过程，慢性气道炎症、蛋白质/抗蛋白酶失衡、抗氧化失衡、免疫细胞凋亡、基因多态性等都与其发展有关，了解慢性肺的影响和进展，检测慢性阻塞性肺疾病的发病机制可以为寻找更好的临床治疗提供重要依据。

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