羟考酮对常见手术麻醉及镇痛的临床研究

羟考酮对常见手术麻醉及镇痛的 临床研究

易昱

无锡市第二人民医院 江苏省无锡市 214000

摘要：羟考酮是一种阿片u和κ双受体激动剂，在缓解围术期疼痛及晚期癌痛具有显著作用。临床研究表明，羟考酮对机体免疫机制较轻，可以缓解再灌注的心肌损伤，有利于术后恢复。同时，羟考酮还适用于于消化内镜的麻醉。

关键词：羟考酮 围术期镇痛 消化内镜 晚期肿瘤

盐酸羟考酮注射液又称氧可酮、羟可酮、14-羟基二氢可待因酮，是阿片类生物碱衍生物，是半合成的蒂巴因衍生物。羟考酮是阿片u和κ双受体激动剂，其主要作用部位在中枢神经系统和平滑肌。该药起效迅速，与吗啡和芬太尼相比，不仅可以缓解伤害性疼痛,而且对内脏痛和神经病理性疼痛有较好的治疗作用^[2]。近十年来随着羟考酮临床应用的不断推广，临床上的镇痛药物及方式的选择大大增加。

1 羟考酮的药理

1.1羟考酮的化学机构及机制

羟考酮是一种半人工合成的强效阿片类药物,提取于生物碱蒂巴因，具有镇静、镇痛、镇咳等作用。羟考酮的镇痛机理相对较为特殊，一方面作用于中枢神经系统突触前末端的阿片u受体^[1]，抑制或阻断神经纤维将痛觉刺激传递给脊髓背角神经，从而达到镇痛的效果；另一方面作用于平滑肌上κ受体，调控腹腔内脏器官的牵扯痛。羟考酮与吗啡等其他阿片类受体相比，对u受体激动作用相当,但对κ受体的激动作用较强。κ受体作用于平滑肌，调控内脏痛，所以羟考酮对内脏痛更加有效。羟考酮对机体免疫功能的抑制作用比较轻。有研究表明盐酸羟考酮注射液较吗啡可明显增强患者白细胞介素2（ IL-2）的分泌，而且其用药后皮质醇和睾酮的下降也有抑制手术引起的过度应激反应的效能^[2]

1.2 药动学

羟考酮的给药方式多种多样，不仅有口服、皮下和静脉注射，还有直肠、硬膜外及口腔含化等给药方式,目前主要以口服和静脉给药。羟考酮是一种弱碱,PH值为8.5,口服给药肝脏首过效应低，生物利用度高，是吗啡的3-4倍^[3]；静脉给药起效迅速，该药物脂溶性较低，主要与白蛋白结合。有文献显示,当静脉注射羟考酮时,其镇痛效果与吗啡相当或为吗啡的1.5倍^[4]。

1.3 药物代谢过程

羟考酮主要通过肝脏代谢,一部分羟考酮经CYP3A4/5的N-去甲基化变成去甲羟考酮,镇痛效果明显小于羟考酮;一部分羟考酮经CYP2D6的O-去甲基化变成羟吗啡酮,其效力估计远强于羟考酮。 虽然都具有镇痛活性,但羟考酮口服后,羟吗啡酮在血浆中浓度很低,其浓度比羟考酮低。羟考酮的进一步通过6-酮还原为6-羟基可待因的方式代谢,羟吗啡酮主要与葡糖醛酸结合,其代谢产物经肾排泄,去甲羟考酮主要以游离型排泄。当肾功能不全或肝功能低下的患者使用羟考酮时,患者对药物代谢能力下降，有排除延迟的问题,故在临床用药中要适当减少药物用量，密切关注患者反复用药时的反应。

2临床应用

2.1不同手术的应用

2.1.1 腹腔镜手术

在腹腔镜手术过程中，患者会受到腹壁穿刺痛及内脏牵拉痛等因素的影响，是机体产生较强的应激反应，从而引起患者患者中枢及外周神经的痛觉高敏化，全身炎症因子释放增多，进而影响患者的康复。与传统阿片类药物镇痛相比，羟考酮一方面不影响患者苏醒，另一方面又可以有效缓解内脏痛，有助于术后镇痛，所以在临床上应用广泛。有研究表明，术前静脉注射盐酸羟考酮注射液0.15mg/kg和0.2mg/kg可安全应用于成人妇科腹腔镜手术可减少气腹、拔管造成的血流动力学影响，降低术后躁动发生，缓解内脏痛，并起到超前镇痛作用。邓国平等通过分组对比发现羟考酮联合七氟烷可以有效地降低患者子宫肌瘤剥离术后躁动的发生率。

2.1.2 心脏手术

随着PCI等技术的逐渐成熟，大大降低冠心病、急性心梗患者的发生和死亡率，与此同时也增加了PCI引起的的心肌再灌注损伤的发生。再灌注损伤导致的全身炎症反应可造成心肌严重受损，会对心脏血流动力学及后期心室重构产生影响^［6］。羟考酮预处理可降低再灌注造成的心肌损伤。有研究结果显示，心肌损伤后，血清cTnI和CK-MB浓度提高，心肌面积明显增大；给予羟考酮后，血清cTnI和CK-MB的浓度降低，心肌梗死面积降低。其机制一方面与激活PI3K/AKT和JAK2/STAT3信号通路，抑制心肌细胞的凋亡有关，一方面与激活κ受体，进而激活PKC通道有关。

2.2消化内镜

随着消化内镜检查的普及和舒适化医疗的发展，更多的患者选择在麻醉下进行消化内镜检查。丙泊酚起效迅速、药物代谢快，有良好的镇静作用，是当前门诊手术的最适宜的静脉麻醉药。但丙泊酚镇痛效果较小，单独用于门诊检查手术时，所需的药物剂量较大，从而会相应增加深度镇静导致的风险，包括对呼吸和循环的多重抑制。作为双受体激动剂，羟考酮可通过激动κ受体缓解内脏痛，比舒芬太尼等纯u受体激动剂更有利于抑制内镜检查过程的体动的发生。而且羟考酮可以直接机制延髓咳嗽中枢而起到镇咳作用

^[7]。门诊检查手术时，羟考酮与丙泊酚联合使用一方面可减少低丙泊酚的用量，降低检查过程中呼吸抑制的发生和循环的波动，另一方面，加强术中及术后的镇痛从而降低术后肠绞痛的发生。有研究表明，羟考酮复合丙泊酚，患者恶心呕吐和呼吸抑制的发生率明显低于芬太尼复合丙泊酚。

2.3癌痛

疼痛是癌症患者晚期最常见的症状之一，严重影响了癌症患者的身心健康，降低了其生活质量，最终影响疾病的治疗。癌症引起的疼痛往往比较复杂，可分为混合性、伤害性和神经性疼痛。与吗啡、芬太尼等相比，羟考酮作为双受体激动剂可以特别作用于κ受体，对神经病理性疼痛和内脏痛有比较理想的抑制作用。与芬太尼不同，羟考酮对μ受体作用较小，而便秘与μ受体作用有关，所以羟考酮较少引起便秘等副作用^[8]。

3展望

羟考酮是一种通过激动u和κ双受体产生镇痛作用的强阿片类药物，对于临床上的各种急慢性疼痛都具有比较好的疗效，其独特的κ受体可以有效缓解内脏痛。羟考酮呼吸及胃肠道抑制弱，免疫抑制作用弱，有利于围术期病人术后镇痛的管理。随着舒适化医疗和加速康复外科的进展，羟考酮在临床上围术期镇痛、癌性疼痛治疗等方面的应用越来越广泛。现临床上将羟考酮与其他机制的药物联合使用，增强镇痛效果的同时降低不良反应，成为了镇痛领域的一个新的研究方向。

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