基于突变基因检测指导下的低强度抗凝治疗

基于突变基因检测指导下的低强度抗凝治疗

靳云洲

重庆大学附属三峡医院 重庆市万州区 404100

【摘要】目的：基于突变基因检测指导下的低强度抗凝治疗价值分析。方法：以随机样本抽样法，于渝东北某三甲医院（2020年5月-2021年5月）进行心脏人工瓣膜手术的患者中抽取156例，抽签法分为对照组（n=78）、观察组（n=78），对照组：基于临床惯例给予华法林，观察组：基于突变基因检测指导下给予华法林，分析检测结果，对比两组国际标准化比值（INR）于治疗范围内时间百分比，INR>3.5/<1.8时间百分比，相关指标，并发症发生率。结果：CYP2C9*2（430＞T）均为CC型不作分组。CYP2C9*3(1075＞C)基因型分成AC组和AA组，其中AC组14例（占8.97%），AA组142例（占91.03%）；VKORC1（-1639G＞A）基因型中GG组有3例（占1.92%）；GA组有22例（占14.10%），因GG组量比较少统一划成GA组，AA组有131例（占83.97%）。两组患者华法林治疗的第1-4周、5-8周INR于治疗范围内时间百分比对比，P<0.05，治疗的9-12周时间百分比对比，P>0.05；两组INR>3.5/<1.8时间百分比对比，P<0.05；两组INR>3.5患者数、达到治疗/稳定INR时间中位数对比，P<0.05；两组并发症发生率对比，P<0.05。结论：基于突变基因检测指导下的低强度抗凝治疗效果显著，可减少抗凝并发症。

【关键词】突变基因检测；低强度；抗凝治疗；脑出血；消化道出血

Low intensity anticoagulant therapy guided by mutation gene detection

[Abstract] Objective: To analyze the value of low-intensity anticoagulation therapy under the guidance of mutant gene detection. Methods: 156 patients who underwent cardiac prosthetic valve surgery in a third class hospital in Northeast Chongqing (may 2020 may 2021) were selected by random sample sampling method. They were pided into control group (n=78) and observation group (n=78). The control group was given warfarin based on clinical practice, and the observation group was given warfarin under the guidance of mutation gene detection. The test results were analyzed, The time percentage of international normalized ratio (INR) within the treatment range, the time percentage of INR > 3.5 / < 1.8, related indexes and the incidence of complications were compared between the two groups. Results: CYP2C9 * 2 (430 > t) were CC type and were not grouped. CYP2C9 * 3 (1075 > C) genotype was pided into AC group and AA group, including 14 cases in AC group (8.97%) and 142 cases in AA group (91.03%); In VKORC1 (- 1639g > A) genotype, there were 3 cases in GG group (1.92%); There were 22 cases in GA group (14.10%), which were uniformly pided into GA group and 131 cases in AA group (83.97%). The time percentage of INR in the treatment range of 1-4 weeks and 5-8 weeks of warfarin treatment in the two groups was compared, P < 0.05, and the time percentage of 9-12 weeks of treatment was compared,

P>0.05; Comparison of INR > 3.5 / < 1.8 time percentage between the two groups, P<0.05; The number of patients with INR > 3.5 and the median time to reach treatment / stable INR were compared between the two groups (P<0.05); The incidence of complications was compared between the two groups ( P<0.05). Conclusion: Low intensity anticoagulant therapy based on mutation gene detection is effective and can reduce anticoagulant complications.

[Key words] Mutation gene detection; Low strength; Anticoagulant therapy; Cerebral hemorrhage; Gastrointestinal bleeding

随着医学的不断进步，越来越多瓣膜病人需进行瓣膜手术，术后需长期服用华法林抗凝，但由于CYP2C9和VKORC1基因变异的个体（约占总体20%）化差异，在接受华法林治疗时所需的剂量、需求量也有所不同，若用药不当，极易导致出现脑梗塞、脑出血、消化道出血等严重抗凝并发症，危及生命^[1]。编码维生素Ｋ环氧化物还原酶基因（VKORC1）、Ｐ4502C9基因（CYP2C9）有较多遗传多态性，对于华法林用量个体差异具有较大的贡献，可影响华法林代谢，于华法林剂量的个体差异中具有关键性作用^[2-3]。本文随机选择我院（2020年5月-2021年5月）的156例心脏人工瓣膜手术患者作为研究对象，旨在进一步探讨基于突变基因检测指导下的低强度抗凝治疗效果，为有效避免抗凝并发症的发生提供参考。现报道如下：

1一般资料与方法

1.1研究资料

以随机样本抽样法，于渝东北某三甲医院（2020年5月-2021年5月）进行心脏人工瓣膜手术的患者中抽取156例，抽签法分为对照组（n=78）、观察组（n=78），对照组：男性30例、女性48例，年龄33-82岁，平均（56.99±8.32）岁，身高141-174cm，平均（159.12±6.57）cm，体重32-85kg，平均(58.39±8.96)；观察组：男性27例、女性51例，年龄34-82岁，平均（57.10±8.35）岁，身高143-174cm，平均（159.15±6.55）cm，体重33-85kg，平均(59.00±8.98)；两组患者资料具有同质性（P>0.05）。本文研究符合《赫尔透辛基宣言》。

诊断标准：依据《2012ESC心脏瓣膜病治疗指南解读及启示》^[4]，符合心脏瓣膜诊断标准。纳入标准：符合诊断标准；符合心脏人工瓣膜手术指征；患者知情且签署同意书。排除标准：近期服用利福平、卡马西平等影响华法林药动学、药效学的药物；合并甲亢、甲减等疾病；对华法林过敏者；合并恶性肿瘤疾病者；临床资料不完整；依从性不佳。

1.2方法

1.2.1资料收集

完整记录患者的年龄、性别、身高、体质量、既往史等一般资料。

1.2.2基因检测方法

抽取两组患者外周血，分离DNA，应用Taqman探针法，对CYP2C9*3（1075A>C）、VKORC1（1639>A）等位基因进行检测、分型。

1.2.3华法林服用方法

对照组：第1-3d，根据本院既往给药方案给予华法林（生产厂家：齐鲁安替制药有限公司，批准文号：国药准字H20133301），每天3mg。第4d开始，根据患者INR结果、临床经验，针对性调整用药剂量。

观察组：第1-3d，采用定制剂量，计算方法：参考CYP2C9*3（1075A>C）、VKORC1（1639>A）基因型、年龄、身高、体质量等因素，参照国际华法林药物基因组学联合会（IWPC）提出的华法林预测模型计算公式：确定华法林用药剂量。第4d开始，根据患者INR结果、临床经验，针对性调整用药剂量。

1.2.4凝血时间检测

对患者持续随访3个月，于第1、4、7、10、17、24、31、45d检测INR，目标INR定义为1.8-3.0。

1.3观察指标

分析检测结果，对比两组国际标准化比值（INR）于治疗范围内时间百分比，INR>3.5/<1.8时间百分比，相关指标，并发症发生率。

INR于治疗范围内时间百分比：统计华法林治疗开始后12周内，治疗范围INR在1.8-3.0的时间百分比。

相关指标包括INR>3.5的人数、达到治疗/稳定INR的时间中位数。

并发症发生率=脑梗塞发生率+脑出血发生率+消化道出血发生率。

1.4统计学分析

采用统计学软件SPSS22.0分析数据，以[n（%）]表示定性资料，数据对比X²检验，以（平均数±标准差）表示定量资料，t检验，P<0.05差异显著。

2结果

2.1分析检测结果

CYP2C9*2（430＞T）均为CC型不作分组。CYP2C9*3(1075＞C)基因型分成AC组和AA组，其中AC组14例（占8.97%），AA组142例（占91.03%）；VKORC1（-1639G＞A）基因型中GG组有3例（占1.92%）；GA组有22例（占14.10%），因GG组量比较少统一划成GA组，AA组有131例（占83.97%）。

2.2对比两组INR于治疗范围内时间百分比

两组患者华法林治疗的第1-4周、5-8周INR于治疗范围内时间百分比对比，P<0.05，治疗的9-12周时间百分比对比，P>0.05。见表1：

表1对比两组INR于治疗范围内时间百分比

2.3对比两组INR>3.5/<1.8时间百分比

两组INR>3.5/<1.8时间百分比对比，P<0.05。见表2：

表2对比两组INR>3.5/<1.8时间百分比

2.4对比两组患者相关指标

两组INR>3.5患者数、达到治疗/稳定INR时间中位数对比，P<0.05。见表3：

表3对比两组患者相关指标

2.5对比两组并发症发生率

两组并发症发生率对比，P<0.05。见表4：

表4对比两组并发症发生率

3讨论

心脏瓣膜为临床上常见的疾病，主要是指二尖瓣、三尖瓣等瓣膜因风湿热、退行性改变、感染或创伤出现了病变，对患者血流运动产生不良影响，导致心脏功能异常，严重者会引起心功能衰竭、多瓣膜病变等，对患者身体健康与生命安全造成极大威胁^[5-6]。心脏人工瓣膜手术为治疗该病的有效方式，可有效缓解患者症状，控制病情发展，但患者术后需进行抗凝治疗。华法林是目前临床上最常见的抗凝血药物之一，多应用于心房颤动、深静脉血栓等疾病的治疗中，但患者由于具有个体差异，需要的华法林药物剂量也具有较大差异^[7-8]。

VKORC1、CYP2C9遗传多态性较多，对于华法林用量个体差异具有较大贡献，两种基因代谢类型不同的患者，若达到相同的抗凝效果，其所需的华法林剂量于不同个体间也具有十分显著的差异^[9-10]。本文研究发现，CYP2C9*2（430＞T）均为CC型不作分组。CYP2C9*3(1075＞C)基因型分成AC组和AA组，其中AC组14例（占8.97%），AA组142例（占91.03%）；VKORC1（-1639G＞A）基因型中GG组有3例（占1.92%）；GA组有22例（占14.10%），因GG组量比较少统一划成GA组，AA组有131例（占83.97%）。华法林制剂主要是R-、S-华法林的外消旋混合物，S-华法林的抗凝活性为R-华法林的4倍左右，抗凝作用显著，该成分主要通过对维生素K环氧还原酶亚单位1进行抑制，而对维生素K的再生进行抑制，起到抗凝的作用^[11-13]。于患者体内经CYP2C9，可代谢为6-、7-羟基代谢物后失活，VKORC1、CYP2C9的基因多态性，会对酶的活性产生不良影响，从而对华法林的抗凝效果产生不良影响^[14-15]。因此，于突变基因检测指导下进行低强度的抗凝治疗具有重要意义。本文研究后发现，两组患者华法林治疗的第1-4周、5-8周，INR于治疗范围内时间百分比对比均具有明显的差异；，INR>3.5/<1.8时间百分比对比差异明显，且观察组患者达到治疗/稳定INR时间中位数更小。数据提示，基于突变基因检测指导下，进行低强度抗凝治疗，可有效缩短达到治疗性INR值所需的时间、稳定的华法林剂量所需的时间，突变基因检测可对华法林更科学、有效的治疗提供有效指导。数据显示，观察组患者INR>3.5的数量显著少于对照组，数据提示，突变基因检测指导下的低强度抗凝治疗方案，药物剂量应用更加安全，还可有效防止，为缩短到达稳定剂量所需时间而采取负荷剂量的策略^[16]。此外，研究还发现，与对照组比较，观察组患者并发症发生率更低，数据提示，基于突变基因检测指导下的华法林治疗方案，可有效减少抗凝并发症，应用安全性可得到有效保证。

综上所述，基于突变基因检测指导下的低强度抗凝治疗效果显著，可提高INR于治疗范围内时间百分比，降低INR>3.5/<1.8时间百分比，减少INR>3.5的人数，缩短达到治疗/稳定INR时间，减少并发症，应用价值显著，可继续推广及应用。

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基金项目：重庆市万州区科技计划资助项目(项目编号：wzstc-2019044)